痛風及高尿酸患者易患尿路結石機制

曹宇，張昀，曾學軍

痛風和高尿酸血癥是一類由尿酸代謝紊亂所致的疾病。尿酸隨血液遍及全身。尿酸過多時，可在關節(jié)處析出，造成炎癥和骨破壞；也可在排泄時從尿液中析出，形成尿路結石，導致疼痛、感染、梗阻及腎損傷。小的結石偶可自行排出體外，結石較大者則不得不通過取石或碎石緩解癥狀，但結石反復復發(fā)一直是臨床醫(yī)生面臨的一個難題。

研究發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)反復患尿路結石的患者，均存在體重大、尿酸高、血脂或血糖異常等問題[1]。同時，飲水少、攝鹽多及嗜煙酒等生活方式，也進一步增加了結石風險[2]。因此，通過控制可控危險因素，降低結石發(fā)生或復發(fā)的傾向，則顯得尤為重要。

美國1988至1994年的第三次營養(yǎng)與健康調(diào)查(Third National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES Ⅲ)顯示，痛風的發(fā)生率逐步上升，痛風患者尿路結石的風險是同年齡層非痛風者的2倍左右[3]。2013至2014年我國一項全國篩查也發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是尿路結石的危險因素[4]。薈萃分析提示，約14%的痛風患者曾患結石[5]，而2019年我國最新的一項單中心研究指出，結石在這類患者當中的發(fā)生率及危害遠超乎我們的既往認知，痛風患者中僅有10%出現(xiàn)過腎絞痛癥狀，但實際卻有高達50%的痛風患者經(jīng)超聲篩查均存在結石或既往曾有結石病史，造成了對病情的低估[6]。

尿酸及草酸鈣是最常見的結石成分。就尿酸結石而言，尿pH對其形成的影響最大[7]；此外，兩類結石均容易發(fā)生在尿酸排泄增加和尿量過少的情況下。本文對痛風及高尿酸血癥患者易患尿酸結石及草酸鈣結石的機制進行綜述，以期幫助醫(yī)生指導患者控制可控的危險因素，降低尿路結石發(fā)生及復發(fā)的風險。

1 并發(fā)代謝綜合征造成尿pH低，促尿酸結石形成

約37%～50.8%的痛風患者并發(fā)代謝綜合征，并且常伴有較高的血尿酸值[8-9]。2007年，日本學者Takahashi等[10]發(fā)現(xiàn)，代謝異常和胰島素抵抗嚴重的痛風患者24 h尿pH(24-hour urine pH, 24 h UpH)比一般痛風患者明顯更低 。多項研究對代謝綜合征和尿pH的關系進行探索，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是造成尿pH持續(xù)偏低的主因，并且胰島素抵抗程度越重，24 h UpH往往越低[11-13]。

1.1 代謝綜合征患者尿pH降低機制

Maalouf等[13]在2007年提出，代謝綜合征患者低尿pH并不只是飲食的原因，這些患者可能內(nèi)生酸也有所增多。其他一些研究發(fā)現(xiàn)，尿液酸堿緩沖能力的減弱，在尿pH降低的過程中起到了更重要的影響。

生理情況下，尿氨是尿液酸堿緩沖的主力，尿液中95%的氨由腎臟自身代謝谷氨酰胺(glutamine, Gln)產(chǎn)生，胰島素起到促進的作用[14]。同時，胰島素可增強腎小管上皮Na+/H+交換體3(Na+/H+exchanger 3, NHE3)的數(shù)目和活性，使H+排泄增加時氨的排泄同步增加[15-16]。代謝異常的患者由于存在不同程度的胰島素抵抗，腎臟產(chǎn)氨和排氨相對不足。研究發(fā)現(xiàn)，代謝異常動物NHE3轉(zhuǎn)運體的蛋白表達明顯減少，對酸負荷的應答能力較弱，說明胰島素抵抗導致尿液酸堿緩沖能力減弱[17-18]。

2019年，Maalouf等[19]研究發(fā)現(xiàn)，提高組織器官對胰島素的敏感性可以使尿液堿化，從根源上對尿pH進行糾正。實驗中，尿酸結石患者在經(jīng)過胰島素增敏劑吡格列酮治療24周后，胰島素抵抗和血脂情況較安慰劑組發(fā)生了明顯的改善，尿pH也由5.37升高至5.59，同時尿氨水平和對酸負荷的反應均明顯提升。

值得注意的是，除了造成胰島素抵抗之外，血脂異常還可以通過其他機制干擾氨的產(chǎn)生和排泄。由于游離脂肪酸(free fatty acid, FFA)和Gln都可通過代謝產(chǎn)生能量，當血FFA升高時，近端腎小管對Gln代謝產(chǎn)物α-酮戊二酸的需求減少，所以Gln代謝受到一定的抑制，造成氨的生成減少[20]。此外，脂肪酸升高后，小管上皮細胞內(nèi)可出現(xiàn)脂質(zhì)積聚，進一步降低了NHE3的活性及反應能力[21]。

1.2 持續(xù)低尿pH顯著增加尿酸結石的風險

尿pH是影響尿酸結石形成與否最重要的因素。生理條件下，尿酸的解離常數(shù)pKa=5.75，pH越低，尿酸越容易發(fā)生過飽和而析出，若將pH由5.5增加至6.5，則尿酸的溶解度可增加數(shù)倍[22-23]。有研究指出，在痛風患者中，無結石者較結石者相比尿pH僅有輕微的升高，意味著pH輕微的波動即可能顯著影響結石發(fā)生風險[6,24]。

一天內(nèi)尿pH處于時刻波動的狀態(tài)，短暫的pH降低導致的一過性尿酸析出很快可溶解，只有持續(xù)性的尿pH降低才會增加尿酸結石的風險[25-28]。2012年Cameron等[29]對尿酸結石患者和健康人全天內(nèi)每個時間點的尿pH進行了分析，發(fā)現(xiàn)尿酸結石患者每個時刻的尿pH都低于健康人群，幾乎在所有時間點都不超過5.6。針對低尿pH問題，通過口服碳酸氫鹽等制劑可有效提升尿pH，同時在患者的尿液中可以發(fā)現(xiàn)尿酸結晶的數(shù)目和質(zhì)量顯著減少，對尿酸結石的發(fā)生可起到有效的預防作用[30]。

2 較高尿酸排泄量增加尿酸結石風險

尿pH是影響尿酸結石的主因，除此之外，尿酸排泄過高等因素也可促成結石。盡管絕大多數(shù)的痛風患者尿酸排泄量并不算高[6]，許多痛風患者24 h尿酸排泄量(24-hour urinary uric acid, 24 h UUA)仍然比常人稍多，因此減少尿液尿酸排泄量也是降低痛風患者結石風險的手段之一[27,31-33]。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，痛風患者患結石的風險隨著24 h UUA的升高而增加[34]。苯溴馬隆等促尿酸排泄藥可令24 h UUA顯著提升，在部分痛風患者中可能會造成或加重結石，因此需謹慎使用[35-36]。而抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑類藥物，不僅可以改善痛風患者的血尿酸水平，同時也可顯著降低患者的24 h UUA及尿液尿酸濃度，因此是預防尿酸結石發(fā)生的有效藥物之一[37-38]。除此之外，24 h UUA和血尿酸水平在不同人群中均發(fā)現(xiàn)了一定的正相關性，提示這類抑制尿酸生成藥物在單純尿酸排泄過高尿路結石高危人群中，可能具有廣泛的應用價值[39-40]。

3 尿酸排泄升高可能增加草酸鈣結石風險

草酸鈣結石是最常見的結石類型，在痛風患者中也常好發(fā)生[41]。既往多個有關尿路結石的研究發(fā)現(xiàn)，草酸鈣結石患者常合并尿酸排泄增加[42-43]，因此推測尿酸可能也參與到草酸鈣結石形成的過程。

3.1 多個體外實驗發(fā)現(xiàn)尿酸或參與草酸鈣結石形成

早在2003年，Grover等[44]通過一系列體外實驗發(fā)現(xiàn)升高尿酸根離子濃度，可以使原本溶于尿液的草酸鈣析出。這一現(xiàn)象被類比為“鹽析作用”，從理論上初步證明尿酸排泄量增加能夠促進草酸鈣結石形成。

而尿路結石是由晶體和結石基質(zhì)形成的復雜結構，多種組分之間存在著復雜的相互作用。由于晶體異相成核的特點，草酸鈣能夠在尿酸晶體表面生長[45]，而基質(zhì)中的一些蛋白成分能夠同時結合尿酸及草酸鈣，促進兩種結石成分相互混合[46]。2006年，Grases等[47]對草酸鈣結石的樣本進行分析發(fā)現(xiàn)，結石的核心大多含有一定的尿酸成分，進一步支持了尿酸參與草酸鈣結石形成的猜想。

但在正常腎臟中，晶體顆粒的體積很小，即使在腎小管這樣的纖細管道內(nèi)也很難停留[48]。然而必須滯留在腎臟局部，晶體才有可能發(fā)展成結石。Farell等[49]用腎小管遠端起源的細胞系建立了腎臟上皮細胞-晶體相互作用模型，發(fā)現(xiàn)草酸鈣晶體傾向于附著在處于細胞損傷修復過程中的細胞表面，說明細胞損傷是附著的前奏；同時也發(fā)現(xiàn)，高濃度尿酸對草酸鈣晶體附著具有促進作用。對此，2018年Devarajan等[50]提出了尿路結石形成的“損傷誘發(fā)的晶體滯留模型”，認為高尿酸排泄在結石形成中起到的影響是通過造成氧化應激和尿路上皮受損實現(xiàn)的。

3.2 尿酸排泄對鈣結石的影響仍有爭議

既往的一些研究結果提示，減少尿酸生成可能會降低24 h UUA過高的患者發(fā)生草酸鈣的風險[51-53]。但近年在人群中的研究對此也存在一些爭議。

Curhan等[54]將3 000多例結石患者和非結石對照組進行對比，對混雜因素進行校正后，發(fā)現(xiàn)24 h UUA的增加并沒有升高結石風險，甚至在男性群體中結石患病率和24 h UUA呈顯著負相關關系。研究結果不同，推測可能是由于別嘌醇除了降尿酸之外，還有改善血管內(nèi)皮功能等其他作用，或者是因為改變了尿液中其他的危險因素而造成的。

2013年，一項隨機對照研究納入了患有鈣結石且24 h UUA高的患者，分為三組分別給予別嘌醇、非布司他和安慰劑，進行6個月的治療。試驗發(fā)現(xiàn)，雖然別嘌醇及非布司他組24 h UUA指標顯著降低，但是結石的大小和數(shù)目與安慰劑組并無任何顯著差異[39]。這樣的結果可能是由于持續(xù)時間短所致；同時研究將CT顯影的結石均默認為草酸鈣結石，可能也導致了結果的不準確。目前在人群中仍缺乏強有力的證據(jù)，對尿酸排泄與草酸鈣結石形成之間的關系進行確證。

4 尿量不足是結石的明確危險因素

尿量影響尿液中溶質(zhì)的濃度，因此尿量越多，結石形成的風險越小。我國一項研究指出，超過一半存在結石痛風患者的尿量都達不到2 L/d的標準[6]。

全天的尿量與24 h尿滲透壓(24-h urine osmolality，24 h UOsm)存在負相關性，因此可通過測定24 h UOsm作為尿量的間接反映。研究發(fā)現(xiàn)，24 h UOsm較高的患者結石復發(fā)更為頻繁，且高24 h UOsm是復發(fā)的獨立危險因素[55]。因此足量飲水和排尿不僅有助于預防痛風發(fā)作、促進尿酸排出；同時能夠降低溶質(zhì)在尿液中的濃度，不容易出現(xiàn)過飽和，減少結石形成的風險。

5 小結

腎臟負責全身物質(zhì)的代謝，尿液環(huán)境的改變是全身狀況變化的結果，因此對造成結石的全身危險因素進行控制十分必要。痛風及高尿酸血癥患者是結石的高發(fā)人群，可以通過去除可控的危險因素，指導這些患者進行結石預防。在這些患者中，通過治療并發(fā)癥、改善尿pH、糾正尿中溶質(zhì)排泄異常及增加尿量等舉措，可顯著降低結石發(fā)生的風險，對改善生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。