利格列汀對(duì)2 型糖尿病合并帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能影響的臨床研究

管雅文，金水平，陳建華，金 涵，馬 剛，潘 娜

帕金森?。≒arkinson′s disease，PD）是以黑質(zhì)紋狀體變性和與之相關(guān)的腦內(nèi)多巴胺的合成減少為主要病理特征的慢性進(jìn)行性腦神經(jīng)變性疾病，表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的運(yùn)動(dòng)癥狀如靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常及非運(yùn)動(dòng)癥狀如吞咽困難、便秘、抑郁狀態(tài)、思維遲鈍、視幻覺(jué)等［1-2］。 帕金森病的病因尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與環(huán)境、免疫學(xué)異常、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、年齡老化、細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)。 目前已經(jīng)明確，黑質(zhì)致密部（substantia nigra compact，SNC）多巴胺能神經(jīng)元變性缺失及紋狀體多巴胺水平降低是誘導(dǎo)帕金森病的起始因素［1］。 目前，帕金森病的治療以改善癥狀為主，并不能阻止疾病進(jìn)展，而且所用相關(guān)藥物均存在不良反應(yīng)［3］。

糖尿病與帕金森病有許多共同的病理生理機(jī)制，如胰島素抵抗、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞凋亡等。 尤其炎癥對(duì)胰島細(xì)胞的損傷及黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的破壞起至關(guān)重要的作用［4］。 因此，2 型糖尿病和帕金森病之間關(guān)系密切。 改善2 型糖尿病合并帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能是目前臨床研究的熱點(diǎn)。

近年來(lái)，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物艾塞那肽在帕金森病的基礎(chǔ)研究及臨床試驗(yàn)中均顯示出良好的神經(jīng)保護(hù)特性，尤其是可改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能，為帕金森病患者的治療迎來(lái)新的曙光［3，5］。 而二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidse 4，DPP4）抑制劑能夠抑制體內(nèi)內(nèi)源性GLP-1 及葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的滅活，使內(nèi)源性GLP-1 升高2 ～3 倍［6］，具有重要的臨床價(jià)值。 目前，已有利格列汀、沙格列汀、維格列汀等DPP4 抑制劑在帕金森病的基礎(chǔ)研究中提示具有神經(jīng)保護(hù)特性，但尚無(wú)臨床研究報(bào)道［6-9］。 筆者通過(guò)對(duì)2 型糖尿病合并帕金森病患者進(jìn)行相關(guān)研究，探討其臨床作用機(jī)制及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年2 月至5 月湖北省武漢市東湖醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院2 型糖尿病合并帕金森病患者60 例（糖化血紅蛋白HbA1c≤7.5%，年齡范圍55 ～80 歲）作為研究對(duì)象，依照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。 觀察組30 例，男19 例，女11 例，年齡（65.8 ±8.5）歲，在原治療方案基礎(chǔ)上給予利格列?。ú指褚蟾窈玻珺17012）5 mg，口服，1 次/d。 對(duì)照組30 例，男性18 例，女性12 例，年齡（64.6 ±9.1）歲，在患者原治療方案基礎(chǔ)上給予安慰劑（勃林格殷格翰，U04-1767）。 2 組平均年齡、性別構(gòu)成、血糖水平等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），有可比性。 患者原治療方案見(jiàn)表1、2。 患者2 型糖尿病均符合1999 年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，帕金森病參照2014 年英國(guó)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)。為保證患者的配合度，本研究患者帕金森病Hoehn-Yahr 分級(jí)多在1 ～3 級(jí)［10］。 所有研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書(shū)，且經(jīng)過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn):運(yùn)動(dòng)遲緩（隨意運(yùn)動(dòng)、進(jìn)行性言語(yǔ)和重復(fù)動(dòng)作幅度降低），至少符合下列表現(xiàn)之一:①肌強(qiáng)直；②4 ～6 Hz 靜止性震顫；③姿勢(shì)不穩(wěn)（非視覺(jué)、前庭功能、小腦或本體覺(jué)障礙引起）。 （2）排除標(biāo)準(zhǔn):①反復(fù)卒中史，帕金森樣癥狀階梯性加重；②反復(fù)頭部外傷史；③明確腦炎病史；④癥狀出現(xiàn)時(shí)有鎮(zhèn)靜藥物治療史；⑤癥狀持續(xù)緩解；⑥3 年后仍表現(xiàn)為嚴(yán)格單側(cè)癥狀；⑦核上性麻痹；⑧小腦癥狀；⑨早期嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙；⑩早期嚴(yán)重的癡呆、記憶、語(yǔ)言和行為異常；○1Babinski 征陽(yáng)性；○12CT 檢查發(fā)現(xiàn)有小腦腫瘤或交通性腦積水；○13大劑量左旋多巴（L-dopa）治療無(wú)反應(yīng)（排除吸收不良）；○141-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine， MPTP）接觸史。

表1 2 組患者糖尿病原治療方案（例，每組n=30）

表2 2 組患者帕金森病原治療方案（例，每組n=30）

1.2 方法 臨床資料收集:所有研究對(duì)象均由專人測(cè)量身高、體質(zhì)量，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），具體測(cè)量、計(jì)算方法如下:（1）身高、體質(zhì)量:空腹、脫鞋，僅穿內(nèi)衣由專人用統(tǒng)一工具測(cè)量；（2）BMI =體質(zhì)量（kg）/身高的平方（m2）。 所有研究對(duì)象均于隔夜空腹12 h 后采肘靜脈血5 ml 分離血清，以羅氏羅康全卓越型血糖儀測(cè)定空腹血漿葡萄糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG），美國(guó)伯樂(lè)公司D-10 測(cè)定儀高效液相色譜法測(cè)定HbA1c，西門子ADVIA 2400 儀器化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)空腹胰島素及白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。 根據(jù)FBG 及空腹血胰島素水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）。

1.3 觀察指標(biāo) 采用Webster 量表和UPDRSPART3 量表比較2 組患者治療前、治療12 周、24 周及停用利格列汀和安慰劑12 周（治療第36 周）后運(yùn)動(dòng)功能情況變化，同時(shí)比較2 組患者相同時(shí)間節(jié)點(diǎn)FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平變化。 觀察2 組患者治療期間有無(wú)低血糖、低血壓、摔倒等不良事件的發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并經(jīng)正態(tài)檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料經(jīng)正態(tài)轉(zhuǎn)換后再分析。 組間比較采用t 檢驗(yàn)。 P ＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果 2 組患者經(jīng)過(guò)12 周治療后UPDRS-PART3 和Webster 量表評(píng)分以及BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；24 周后觀察組UPDRS-PART3 和Webster 量表評(píng)分及HOMA-IR、IL-6 水平較治療前及對(duì)照組均明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；停用利格列汀12 周（治療第36 周）后，觀察組UPDRS-PART3 和Webster 量表評(píng)分及HOMAIR、IL-6 水平仍顯著低于治療前及對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。 結(jié)果見(jiàn)表3 和表4。

表3 2 組患者治療前后BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平比較（

表3 2 組患者治療前后BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平比較（

注:BMI 為體質(zhì)量指數(shù)，F(xiàn)BG 為空腹血糖，HbA1c 為糖化血紅蛋白，HOMA-IR 為胰島素抵抗指數(shù)，IL-6 為白細(xì)胞介素-6；與治療前相比aP ＜0.05；與對(duì)照組相比bP ＜0.05

指標(biāo) 例數(shù)觀察組對(duì)照組治療前 12 周 24 周 36 周 治療前 12 周 24 周 36 周BMI 30 25.4 ±2.5 25.3 ±2.6 25.1 ±2.4 25.2 ±2.3 25.6 ±2.8 25.5 ±2.9 25.7 ±3.0 25.4 ±3.8 FBG（mmol/l） 30 7.5 ±1.6 7.2 ±1.4 6.9 ±0.8a 7.0 ±0.4a 7.6 ±1.4 7.5 ±3.4 7.6 ±2.6 7.4 ±1.5 HbA1C（%） 30 7.1 ±0.3 6.9 ±0.5 6.8 ±0.3 7.0 ±0.2 7.3 ±0.2 7.3 ±1.3 7.4 ±0.5 7.3 ±0.8 HOMA-IR 30 3.3 ±0.6 2.9 ±0.8 2.8 ±0.7ab 2.8 ±0.6ab 3.4 ±0.4 3.2 ±0.5 3.5 ±1.6 3.6 ±0.6 IL-6（pg/ml） 30 6.8 ±1.2 6.4 ±1.5 4.0 ±0.9ab 4.5 ±0.6a 6.6 ±1.9 7.0 ±1.7 6.7 ±2.0 7.1 ±2.2

表4 2 組治療前后UPDRS-PART3 和Webster 量表評(píng)分情況比較

表4 2 組治療前后UPDRS-PART3 和Webster 量表評(píng)分情況比較

注:與治療前相比aP ＜0.05；與對(duì)照組相比bP ＜0.05

觀察組對(duì)照組時(shí)間 例數(shù)UPDRS Part3 評(píng)分Webster量表評(píng)分UPDRS Part3 評(píng)分Webster量表評(píng)分治療前30 32.5 ±0.7 19.8 ±0.4 32.4 ±1.0 20.7 ±0.4 12 周 30 31.7 ±0. 5a 19.4 ±0.4a 32.6 ±0.6 20.6 ±0.8 24 周 30 30.8 ±0.9ab 17.9 ±0.8ab 32.9 ±0.3 20.9 ±0.5 36 周 30 31.2 ±0.5ab 18.0 ±0.6ab 32.7 ±0.5 21.1 ±0.3

2.2 不良反應(yīng) 2 組患者中均出現(xiàn)2 次低血糖現(xiàn)象，但未出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖事件，未因此而停止研究；未發(fā)生嚴(yán)重體位性低血壓及平衡失調(diào)而摔倒等事件而退出研究病例。

3 討論

本研究對(duì)DPP4 抑制劑利格列汀能否改善2 型糖尿病患者合并帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行觀察研究，結(jié)果提示經(jīng)過(guò)12 周的治療后運(yùn)動(dòng)功能沒(méi)有明顯改善，直至經(jīng)過(guò)24 周的治療后，運(yùn)動(dòng)功能明顯改善。 經(jīng)分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)12 周停用利格列汀的“洗脫期”，相關(guān)改善作用繼續(xù)維持，但程度有所下降。 觀察組HOMA-IR 及IL-6 水平相比對(duì)照組明顯改善，提示胰島素抵抗及慢性炎癥可能是糖尿病與帕金森病共同的病理生理機(jī)制。

GLP-1 的受體在體內(nèi)分布廣泛，除胰腺外，腎臟、肺部、心臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞、下丘腦、海馬、神經(jīng)元、星型膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞均有分布。 作為一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，GLP-1 可透過(guò)血腦屏障，除發(fā)揮穩(wěn)定血糖、抑制胰腺β 細(xì)胞凋亡作用外，其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)也發(fā)揮重要作用［11］。

目前國(guó)內(nèi)外基礎(chǔ)及臨床研究顯示，GLP-1 受體激動(dòng)劑能改善帕金森病大鼠及小樣本量臨床患者的運(yùn)動(dòng)功能［3，10，12］。 在多個(gè)由6-羥基多巴胺（6-OHDA）或MPTP 誘導(dǎo)的帕金森病體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，Exendin-4 給藥后，由PD 導(dǎo)致的動(dòng)物旋轉(zhuǎn)行為也明顯減少［11-12］。 GLP-1 受體激動(dòng)劑對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)功能，可能的機(jī)制如下:（1）減輕腦神經(jīng)元尤其是黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元的慢性炎癥，增加了在黑質(zhì)及紋狀體中突觸的數(shù)量，同時(shí)可降低外周血清及中腦SNC 腦組織中相關(guān)炎性因子白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）水平［11］，本研究中亦得到觀察組患者外周血清IL-6 水平下降的結(jié)果。 （2）緩解黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷，增加多巴胺合成相關(guān)酶的表達(dá)，尤其是修復(fù)酪氨酸酶在紋狀體的表達(dá)，促進(jìn)了多巴胺的釋放和傳遞［11］。 （3）增加紋狀體內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的水平，從而增加多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量，逆轉(zhuǎn)突觸的丟失［12］。 （4）改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胰島素抵抗，恢復(fù)其胰島素敏感性，同時(shí)改善大腦胰島素信號(hào)的傳遞［4，13］。 （5）通過(guò)提升Bcl-2 蛋白的水平，抑制線粒體凋亡，改善線粒體氧化損傷，增強(qiáng)線粒體功能，提高突觸可塑性［14］。 （6）通過(guò)抑制激活的星型膠質(zhì)細(xì)胞，保護(hù)海馬區(qū)的突觸不受損傷，抑制神經(jīng)元的凋亡。 （7）GLP-1 受體激動(dòng)劑可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激及興奮毒性導(dǎo)致的損傷，減少細(xì)胞凋亡。 現(xiàn)有研究表明，GLP-1 和Exendin-4 可以保護(hù)海馬神經(jīng)元由谷氨酸、Fe2+和缺氧引起的細(xì)胞壞死。 GLP-1 受體通路介導(dǎo)激活的cAMP、MAPK等分子也與細(xì)胞的增殖分化、生成修復(fù)功能息息相關(guān)。 DPP4 抑制劑如沙格列汀、維格列汀、利格列汀等在多項(xiàng)基礎(chǔ)研究中被證實(shí)有對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)保護(hù)作用［15］。 DPP4 抑制劑除了升高內(nèi)源性GLP-1 的水平外，還可提升內(nèi)源性GIP 水平，而后者亦在最新研究中證實(shí)有類似GLP-1 的神經(jīng)保護(hù)功能［11］。本研究最后有12 周的“洗脫期”，該階段觀察組HOMA-IR、IL-6 水平與對(duì)照組相比仍明顯降低，提示利格列汀是通過(guò)改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素抵抗及慢性炎癥而達(dá)到持續(xù)的療效。

DPP4 抑制劑利格列汀誘發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)極低，因此適合同時(shí)用于高血糖及血糖正常狀態(tài)下的神經(jīng)性疾病防治。 本研究以觀察運(yùn)動(dòng)癥狀為主，而帕金森病患者還兼有許多非運(yùn)動(dòng)癥狀如精神障礙、認(rèn)知功能障礙等，可進(jìn)一步進(jìn)行觀察。 本研究尚未觀察在運(yùn)動(dòng)改善的基礎(chǔ)上，能否減少部分患者應(yīng)用左旋多巴的劑量。 為了患者能更好的配合研究，本研究選擇的糖尿病合并帕金森病患者Hoehn-Yahr 分級(jí)多在1 ～3 級(jí)［10］，而DPP4 抑制劑對(duì)于糖尿病合并帕金森病Hoehn-Yahr 分級(jí)更高、病情及并發(fā)癥更嚴(yán)重的患者療效如何，有待進(jìn)一步研究。