首漢蓉,唐 建,黃澤林,楊馭紅
1.四川省德陽市人民醫(yī)院肛腸科(德陽 618000);2.成都中醫(yī)藥大學(xué)(成都610075)
潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是指結(jié)腸、直腸發(fā)生慢性非特異性炎癥,引起腹痛、腹脹、血性腹瀉等癥狀的疾病類型。UC病因病機(jī)復(fù)雜,具有病情遷延難愈、并發(fā)癥多、臨床無特效藥等治療難點(diǎn),因此研究其發(fā)病機(jī)制及治療具有重要意義[1-2]。近年來在我國此病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢,中醫(yī)對此病的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。根據(jù)其發(fā)病的主要癥狀特點(diǎn),相當(dāng)于中醫(yī)“久泄”、“腸癖”、“痢疾”范疇。黃芩湯出自張仲景的《傷寒論》,具有清熱止痢,和中止痛之功效,有“萬世治痢之祖方”的美譽(yù),被廣泛用于UC治療中[3-4]。此外補(bǔ)脾益腸丸具有健脾和胃,補(bǔ)中益氣,澀腸止瀉的作用,被用于脾虛泄瀉治療[5-6]。由于中醫(yī)藥成分復(fù)雜,相對于柳氮磺胺嘧啶、5氨基水楊酸等氨基水楊酸類、腎上腺皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等西醫(yī)化學(xué)藥物的單一靶點(diǎn)治療UC,具有針對病癥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的整體治療作用,在病因復(fù)雜的慢性疾病治療中具有西藥無法比擬的優(yōu)勢[7-8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P桶l(fā)現(xiàn),黃芩湯可抑制Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核因子-κB(TLRs/MyD88/NF-κB)通路活化來下調(diào)白細(xì)胞介素-7(IL-7)、一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)等炎癥因子水平,從而促使UC大鼠炎癥吸收消散,調(diào)節(jié)免疫功能紊亂,達(dá)到治療疾病的目的[9]。為此本研究將黃芩湯加減與補(bǔ)脾益腸丸聯(lián)合應(yīng)用于UC患者,研究其對血清Toll樣受體4/髓樣分化因子88(TLR4/MyD88)通路的影響,以期能為UC的治療及發(fā)病機(jī)制研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
1 一般資料 選取2016年8月至2019年6月我院收治UC患者86例。隨機(jī)數(shù)字表法分組,各43例。觀察組:男24例,女19例;年齡31~76歲,平均(50.73±10.87)歲;病程1~5年,平均(3.86±0.87)年;重度3例,中度18例,輕度22例。對照組:男23例,女20例;年齡32~78歲,平均(51.03±11.08)歲;病程2~6年,平均(4.03±1.04)年;重度4例,中度17例,輕度22例。對比兩組年齡、病程、性別、病情嚴(yán)重程度等臨床資料,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過。西醫(yī)均符合《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[10]中UC有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn):患者腹瀉或便血6周以上,可伴有腹痛、里急后重等癥狀;腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)以上下述表現(xiàn):黏膜易脆、點(diǎn)狀出血、彌漫性炎性糜爛、潰瘍;或鋇劑檢查發(fā)現(xiàn)潰瘍、腸腔狹窄或結(jié)腸短縮。同時(shí)有明確的黏膜組織學(xué)改變,活動(dòng)期炎性細(xì)胞浸潤、隱窩膿腫、杯狀細(xì)胞消失。中醫(yī)均符合《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》中UC大腸濕熱證有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥:大便有黏液、膿血或不成形;腹痛或里急后重;舌苔厚膩、色黃;次癥:小便短赤、咽干口苦;脈滑數(shù)或細(xì)數(shù)。具有2項(xiàng)主癥或任何一項(xiàng)主癥+2項(xiàng)次癥即可確診。病例納入標(biāo)準(zhǔn):同時(shí)符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);病變范圍多在直腸乙狀結(jié)腸者;患者均知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn):患者合并有嚴(yán)重肝腎功能不全、心腦血管疾病、精神疾病者;并發(fā)大出血、腸穿孔、腸梗阻等嚴(yán)重并發(fā)癥者;哺乳期或妊娠期婦女。
2 治療方法 所有患者均適當(dāng)增加休息,調(diào)整飲食,以富含蛋白質(zhì)、熱量、維生素等無渣、流質(zhì)飲食為主,配合治療。
2.1 對照組:予以西醫(yī)常規(guī)治療。灌腸治療:每天睡前保留灌腸:錫類散10 g加生理鹽水100 ml,持續(xù)灌腸7~10 d。同時(shí)急性期口服柳氮磺吡啶腸溶片1 g/次,4次/d;緩解期待大便基本恢復(fù)正常后,逐漸減少柳氮磺吡啶腸溶片用量,3~4周后減量至1 g/次,2次/d并維持,2個(gè)月為1個(gè)療程,持續(xù)用藥2個(gè)療程。
2.2 觀察組:在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芩湯加減合補(bǔ)脾益腸丸治療,補(bǔ)脾益腸丸6 g/次,餐前0.5 h溫水送服,3次/d,2個(gè)月為1個(gè)療程,持續(xù)用藥2個(gè)療程。黃芩湯組方:黃芩8 g、炙甘草4 g、白芍6 g、大棗8枚;其中腹痛、腹脹明顯者可加厚樸8 g、枳殼4 g;便血嚴(yán)重者可加仙鶴草9 g、三七2 g;膿血便者可加金銀花8 g、敗醬草6 g;腹瀉嚴(yán)重者可加五味子9 g、烏梅8 g。將上述藥物加水煎煮至200 ml,1劑/d,分2次口服,2個(gè)月為1個(gè)療程,患者持續(xù)用藥2個(gè)療程。
3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 血清炎癥因子、免疫球蛋白水平及結(jié)腸血清TLR4、MyD88蛋白檢測方法,治療前后抽取兩組靜脈血,用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平、免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平及血清TLR4、MyD88水平變化。中醫(yī)證候療效評估標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[11]中癥狀改善情況評定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估,其中腹痛、里急后重癥狀基本消失,大便正常評為0分;大便時(shí)帶有血便,且大便次數(shù)較正常次數(shù)增加1~2次,但不影響生活評為1分;大便次數(shù)較正常大便次數(shù)增加3~4次,血便時(shí)間較長,影響日常生活評為2分;大便次數(shù)較正常大便次數(shù)增加5次以上,持續(xù)血便,對日常生活影響較為嚴(yán)重評為3分。治療后癥狀積分較治療前降低≥2分或?yàn)?分則為顯效,積分降低1分為有效;積分無變化或上升為無效。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。
1 中醫(yī)證候療效 觀察組治療總有效率90.70%,高于對照組72.09%,組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.914,P<0.05),見表1。
表1 兩組中醫(yī)證候療效比較[例(%)]
2 癥狀改善時(shí)間 觀察組腹脹、腹瀉、腹痛、里急后重、黏液膿血便改善時(shí)間比較,組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。
表2 兩組臨床癥狀改善時(shí)間比較(d)
3 血清免疫球蛋白水平 治療前兩組IgA、IgG、IgM水平相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后觀察組IgA、IgG水平較對照組低(P<0.05),兩組患者IgM水平相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。
表3 兩組治療前后血清免疫球蛋白水平比較(g/L)
4 血清炎癥因子 治療前兩組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平較對照組低,組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4。
表4 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較
5 血清TLR4、MyD88蛋白表達(dá) 治療前兩組血清TLR4、MyD88水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療后觀察組血清TLR4、MyD88水平較對照組低,組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。
表5 兩組血清TLR4、MyD88水平對比(μg/L)
中醫(yī)學(xué)中并無與UC完全對應(yīng)的病名,根據(jù)其臨床癥狀:腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等癥狀,可將其歸于“久痢”、“腸癖”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為飲食不節(jié)、情志失暢、稟賦不足、心神勞累等因素影響脾胃運(yùn)化水谷,傳導(dǎo)失司,氣血壅滯,濕熱阻滯大腸,損傷腸絡(luò),致使痢下赤白,腑氣不通則腹痛腹脹,里急后重。UC病位在大腸,但涉及肝脾肺腎諸臟,基本病機(jī)為濕熱蘊(yùn)腸、氣滯絡(luò)淤。脾虛失健為主要發(fā)病基礎(chǔ),飲食失調(diào)是主要發(fā)病誘因?!毒霸廊珪篂a》載“泄瀉之本,無不由于脾胃”;《內(nèi)經(jīng)》曰:“脾病者,虛則腹?jié)M腸鳴,饗泄則食不化”,故治療應(yīng)以清熱祛濕、調(diào)氣活血為要,兼顧益氣健脾、澀腸止瀉[12]。
補(bǔ)脾益腸丸是由白術(shù)、黃芪、黨參、當(dāng)歸、延胡索、防風(fēng)、白芍、肉桂、木香、砂仁、補(bǔ)骨脂、甘草等制成的中成藥,其中黃芪、黨參為君藥,有補(bǔ)中益氣、健脾養(yǎng)血之作用;白術(shù)、砂仁為臣藥,有燥濕和胃、除濕止瀉之功效;白芍、當(dāng)歸、延胡索行氣止痛、補(bǔ)血活血;肉桂溫經(jīng)通脈,散寒止痛;甘草調(diào)和諸藥,全方組方得當(dāng),共同發(fā)揮健脾和胃、固腸止瀉、補(bǔ)中益氣、清熱止痛之功效?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),黃芪中的黃芪皂苷可使血液中白細(xì)胞數(shù)量增加,促使中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞增殖分化,對調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能具有重要作用;白芍中的芍藥花苷、白芍總苷、牡丹酚等可改善巨噬細(xì)胞吞噬能力,從而提高機(jī)體免疫功能,兼具抗炎止痛、解痙等作用。而黨參中的皂苷成分可拮抗乙酰膽堿、5羥色胺、組胺等物質(zhì)對腸道的作用,有促使腸道蠕動(dòng)及抗?jié)冏饔肹13]。張聲生等[14]研究指出,補(bǔ)脾益腸丸治療腹瀉型腸易激綜合征患者4周,可明顯改善患者腹痛程度,減少腹瀉頻率,并提高臨床治療效果及患者生活質(zhì)量。崔曉麗[15]報(bào)道又指出,補(bǔ)脾益腸丸輔助柳氮磺吡啶治療UC,可提高腹瀉、腹痛、黏膜水腫緩解率。此外,黃芩湯由黃芩、芍藥、大棗、甘草等組成,其中黃芩有清熱燥濕、止血止痢之功效,現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),黃芩中含有的黃芩素、黃芩新素、黃芩醇等物質(zhì),具有解熱、抗炎、抗病毒、保肝、利膽等作用[16];芍藥可酸甘化陰、柔肝止痛,大棗有補(bǔ)中益氣、健脾養(yǎng)血之作用,炙甘草可和中緩急,調(diào)和諸藥,全方配伍得當(dāng),共奏清熱止痢,和中止痛之功。陳勇華等[17]研究指出,黃芩湯輔助柳氮磺吡啶治療UC,可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,調(diào)整腸道菌群,提高臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示,提示黃芩湯加減聯(lián)合補(bǔ)脾益腸丸治療UC,可促使患者癥狀改善,并調(diào)節(jié)免疫球蛋白水平,提高臨床治療效果。
目前UC的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,除與環(huán)境、遺傳因素相關(guān)外,還與免疫功能異常引起的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[18]。多個(gè)研究已經(jīng)證實(shí),免疫抑制劑及激素對UC治療有效,按照其動(dòng)物模型的靶基因后可成功誘導(dǎo)出實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎,且發(fā)現(xiàn)多種參與免疫調(diào)節(jié)功能的遺傳易感基因存在異常。UC是一種非典型的Th2型免疫反應(yīng)異常疾病。TLRs是介導(dǎo)腸黏膜防御反應(yīng)的重要介質(zhì),在維持腸道微生態(tài)及腸黏膜功能穩(wěn)定中占有重要地位。UC病理狀態(tài)下,異常的TLR信號(hào)通路可能刺激機(jī)體產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答,并出現(xiàn)各種急慢性炎癥。而TLR1、2、3、4、8、9主要通過MyD88信號(hào)通路進(jìn)行傳導(dǎo)。其中TLR4可通過啟動(dòng)MyD88信號(hào)通路進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo),并最終NF-kB級聯(lián)反應(yīng),誘導(dǎo)IL-1、IL-6,IL-4、IL-10、NO、PGE2等炎癥因子表達(dá)及釋放,進(jìn)一步造成機(jī)體免疫功能失衡,最終發(fā)生UC。有研究發(fā)現(xiàn),在UC大鼠試驗(yàn)?zāi)P椭校琓LR4/MyD88通路活化程度明顯高于正常大鼠,并通過此通路,刺激下游NO、IL-7、PGE2等炎癥因子表達(dá)釋放。基于TLR4/MyD88通路可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中NF-KB活化,產(chǎn)生免疫炎性細(xì)胞因子這一病理機(jī)制,本研究提示黃芩湯加減聯(lián)合補(bǔ)脾益腸丸可抑制UC患者血清TLR4/MyD88信號(hào)通路活化,降低炎癥因子水平,進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能,以改善患者臨床癥狀,促使疾病轉(zhuǎn)歸。
綜上所述,黃芩湯加減聯(lián)合補(bǔ)脾益腸丸治療UC,臨床治療效果較好,可促使患者癥狀改善,并調(diào)節(jié)免疫球蛋白水平,其作用機(jī)制可能與抑制血清TLR4/MyD88信號(hào)通路活化,進(jìn)而降低炎癥因子水平有關(guān)。但本研究僅初步探識(shí)黃芩湯與補(bǔ)脾益腸丸聯(lián)合在UC患者中應(yīng)用效果,關(guān)于其具體作用機(jī)制與長期療效有待臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量深入研究證實(shí)。