益氣養(yǎng)陰活血利水法聯(lián)合康柏西普對非增殖期糖尿病視網膜病變患者視網膜電圖的影響*

劉 培，彭 俊，李書楠，曾志成，覃艮艷，姚小磊，陳向東，蔣鵬飛，彭清華△

1.湖南中醫(yī)藥大學(長沙410208)；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院(長沙410007)；3.湖南省桂陽縣第一人民醫(yī)院(郴州424400)；4.湖南省常德市第一中醫(yī)院(常德415000)

糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的嚴重并發(fā)癥，是歐美國家致盲的主要原因之一[1]，糖尿病在我國發(fā)病率約1%，病程8年以上的糖尿病患者，發(fā)生DR者約50%，隨著病程的延長，糖尿病視網膜病變的發(fā)生率也隨之增高[2]。DR初期，視網膜毛細血管就可失去其正常功能[3]，引起微視網膜水腫、出血等病理狀態(tài)。非增殖期糖尿病視網膜病變(Nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)是指無新生血管形成、玻璃體積血或視網膜前出血的DR，病變相對較輕，但如果治療不及時，新生血管形成后，異常血管網會引起視網膜出血，血液滲入玻璃體腔[4]，引起玻璃體積血(Vitreous hemorrhage，VH)，最終導致患者視力嚴重下降[5-6]。目前對于NPDR多采取全視網膜光凝術(Panretinal photocoagulation，PRP)治療，但術后視網膜仍有再出血風險，玻璃體腔內注射抗血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物可有效抑制新生血管形成，但抗VEGF藥物昂貴，需多次注射，尋求效高、價廉的治療方式，是防盲治盲的重要課題。本研究以NPDR患者為研究對象，觀察了益氣養(yǎng)陰活血利水法聯(lián)合康柏西普對NPDR患者視力、視網膜電圖(Electroretinogram，ERG)、視網膜厚度的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1月至2019年10月在湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院眼科、湖南省桂陽縣第一人民醫(yī)院眼科和常德市第一中醫(yī)院眼科病房住院的NPDR患者60例(82眼)，按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，各30例。治療組：男18例(25眼)，女12例(17眼)；年齡31～74歲，平均年齡(53.32±8.73)歲；1型糖尿病3例，2型糖尿病27例；糖尿病病程4～22年，平均(12.78±4.17)年；合并高血壓21例，高脂血癥26例。對照組：男19例(26眼)，女11例(14眼)；年齡29～75歲，平均(52.91±12.81)歲；1型糖尿病4例，2型糖尿病26例；糖尿病病程4～23年，平均(13.09±5.66)年；合并高血壓20例，高脂血癥25例。兩組患者性別、年齡、體重、術前視力、血壓、血脂、心腦血管情況及腎功能等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標準：有明確的糖尿病病史；眼底檢查或FFA檢查發(fā)現(xiàn)微動脈瘤、視網膜內出血、視網膜靜脈串珠樣改變或有顯著的視網膜內微血管異常[7]；血糖、血壓控制良好；無藥食物過敏史；未接受本研究以外的藥物治療；簽署知情同意書；均自愿參加本研究。排除標準：合并有嚴重心臟疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、血液病、免疫性疾病等或血糖控制不佳者；近3個月行光動力療法、抗VEGF治療等；合并有白內障、青光眼、眼外傷等其它眼病者；合并眼前節(jié)或眼后節(jié)急慢性炎癥者；近3個月內行眼部手術者，如青光眼手術、白內障手術、視網膜手術及玻璃體手術者；妊娠或哺乳期患者；需長期服用其他藥物者。

2 治療方法

2.1 對照組：兩組患者均行玻璃體腔注藥術，術前予以妥布霉素滴眼液滴眼，術中常規(guī)消毒后，在顳下方角膜緣后方4 mm處注射康柏西普(國藥準字S20130012)0.05 ml，無菌棉簽按壓1～2 min，無明顯出血后予以左氧氟沙星眼膏涂抹，包扎。術后予以妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，4次/d，連續(xù)用2周。此后每個月注射1次康柏西普，連續(xù)注射3次。

2.2 治療組：在對照組的基礎上口服益氣養(yǎng)陰、活血利水法組方，主要由黃芪30 g,黨參、生地黃各15 g,蒲黃、黃精、墨旱蓮、茯苓各10 g，生地黃15 g，益母草12 g、蠐螬3 g等藥組成，由湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院藥劑科提供。中醫(yī)辨證標準[8]：①陰虛燥熱證：證見視物模糊，眼底出血，眼底有硬性滲出及微血管瘤，伴煩渴引飲，消谷善饑，小便頻多，舌紅苔少。②氣陰兩虛證：證見眼底出血不多，視網膜水腫混濁，伴神倦乏力，面色萎黃，多飲多尿消瘦，甚或四肢不溫，舌淡苔白不潤，脈細無力。③肝腎陰虛證：證見視物昏花，多飲多尿，夢遺滑精，腰膝酸軟無力，頭昏耳鳴，舌紅苔少，脈細數(shù)。④脾虛氣弱證：證見眼底反復出血，視物模糊，視網膜水腫明顯，眼底棉絮狀斑較多，口渴欲飲，納差，大便稀溏，精神倦怠，四肢乏力，舌淡苔白，脈細弱無力。陰虛燥熱證者加知母12 g，生石膏、天花粉各15 g；氣陰兩虛證者加麥冬15 g、五味子10 g；肝腎陰虛證者加熟地黃20 g、山茱萸10 g；脾虛氣弱證者加白術12 g、防風10 g。于玻璃體腔注射康柏西普后1 d開始口服，1劑/d，分2次口服。1個月為1個療程，連續(xù)服用3個療程。

3 療效評價標準 最佳矯正視力：采用國際標準視力表檢測兩組患者最佳矯正視力(Best corrected visual acuity，BCVA)，采用Log MAR視力表示，Log MAR=lg(1/小數(shù)視力)。于治療前1天及治療后1個月、治療后2個月、治療后3個月各檢測1次。視網膜電圖：采用Metrovision CE 0459眼電生理儀檢測兩組患者明適應及暗適應a、b波振幅及潛伏時變化。于治療前1天及治療后1個月、治療后2個月、治療后3個月各檢測1次。黃斑中心凹厚度：采用光學相干斷層成像(Optical coherence tomography，OCT)檢測兩組患者黃斑中心凹厚度(Central macular thickness，CMT)，于治療前1天及治療后1個月、治療后2個月、治療后3個月各檢測1次。

結 果

1 兩組患者BCVA結果 兩組患者治療前后不同時間BCVA差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療后兩組患者BCVA相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2 兩組患者明適應ERG結果 兩組患者治療前后不同時間明適應a波振幅差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療后兩組患者明適應a波振幅相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時間明適應a波潛伏時差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療后2個月、3個月兩組患者明適應a波潛伏時相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時間明適應b波振幅差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療后兩組患者明適應b波振幅相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時間明適應b波潛伏時差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療后3個月兩組患者明適應b波振幅相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組患者不同時間BCVA結果

注：與同時期對照組比較，▲P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

表2 兩組患者不同時間明適應ERG具體指標

注：與同時期對照組比較，▲P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

3 兩組患者暗適應ERG結果 兩組患者治療前后不同時間暗適應a波振幅差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療后兩組患者暗適應a波振幅相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時間暗適應a波潛伏時差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者暗適應a波潛伏時相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療前后不同時間暗適應b波振幅差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療后兩組患者暗適應b波振幅相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時間暗適應b波潛伏時差異無統(tǒng)計學意義(P>0.001)，治療后兩組患者暗適應b波振幅相比，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時間暗適應ERG具體指標

注：與同時期對照組比較，▲P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

4 兩組患者CMT結果 兩組患者治療前后不同時間CMT比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，治療后兩組患者CMT相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

5 兩組患者并發(fā)癥 兩組患者治療過程中均未見視網膜裂孔、眼內炎、醫(yī)源性創(chuàng)傷性白內障和藥物毒副作用等嚴重并發(fā)癥或全身不適情況，治療組在術后出現(xiàn)結膜充血3眼，玻璃體混濁1眼；對照組在術后出現(xiàn)結膜充血3眼，玻璃體混濁2眼，兩組術后并發(fā)癥比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后1個月，治療組3例結膜充血已吸收，1例玻璃體混濁已吸收，對照組3例結膜充血已吸收，2例玻璃體混濁已吸收。

表4 兩組患者不同時間CMT結果(μm)

注：與同時期對照組比較，▲P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

6 兩組患者復發(fā)率比較 隨訪4個月，治療組30例(42眼)中5例(7眼)失去聯(lián)系，對照組30例(40眼)中4例(6眼)失去聯(lián)系，未予統(tǒng)計。治療組中復發(fā)3例(5眼)，復發(fā)率為14.28%。對照組復發(fā)7例(12眼)，復發(fā)率為35.29%。兩組復發(fā)率經卡方檢驗，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組復發(fā)率低于對照組。

討 論

糖尿病視網膜病變屬于祖國醫(yī)學中的 “視瞻昏渺”、“暴盲”等范疇。DR發(fā)展到后期，視網膜毛細血管受損，新生血管不斷增加，視網膜出血后破碎的紅細胞自視網膜浸潤到玻璃體腔內，引起VH。VH致盲率高，大量的VH可牽拉視網膜，引起視網膜脫離等嚴重后果[9]。在《證治要訣》中就認識到DR可致盲：“三消久之，精血既虧，或目無所見，或手足偏廢如風疾，非風也?！北静樘悄虿〉牟l(fā)癥，故也可稱為“消渴目病”，對“消渴目病”，古人論述較少，戴元禮認為：“三消得之氣之實，血之虛，久久不治，氣盡虛，則無能為力矣?！敝委熛视茸⒅匾鏆?，善用黃芪治消渴。

本病主要病機燥熱灼傷目中血絡，陰傷、氣虛、燥熱、血瘀是DR的主要病機。陰血虧虛，氣無所化，陰虛日久，氣亦不足，氣陰兩虧，目失所養(yǎng)而視物模糊，氣不帥血，可致血瘀，目中血絡不暢，可致血不循常道?！堆C論》說：“血積既久，其水乃成。”“水病而累及血，瘀血化水。”血與水在病理上中密不可分，瘀血既是病理產物，又是影響視力的因素，本研究發(fā)現(xiàn)NPDR患者視網膜水腫增厚，眼底及OCT檢查發(fā)現(xiàn)患者均有不同程度的視網膜水腫、滲出，證明NPDR發(fā)生后瘀血可與水互結，膠著于眼底。

《內經》認為水與血均由水谷精微化生，如《素問·經脈別論》說：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……水精四布。”《靈樞·決氣》說：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血?！薄鹅`樞·癰疽》說：“津液和調，變化而赤為血?！?《靈樞·邪客》說：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血?！毖褐械囊后w，一旦與營氣分離，滲出脈外，則為津液，即水，出腠理便為汗，故有“汗者，血之液”的說法。水的生理狀態(tài)指津液，與血一樣具有滋養(yǎng)濡潤的作用，水的病理狀態(tài)是指水飲痰濕，當一部分血滲出脈外，可成病理之水，水濕停聚阻礙氣機，引起氣機郁滯，也可致瘀。如《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“津液內溢，乃下留于睪，血道不通，日大不休，俯仰不便，趨翔不能。此病滎然有水?！标U述了水阻引起血瘀，血瘀又遏阻水液，水血相互搏結而為病的病機。當水液停聚引起血瘀時，血脈亦有相關體征，如《靈樞·水脹》曰：“水始起也，目窠上微腫，如新臥之狀，其頸脈動?！睂拿浀拿枋鲋刑岬健案姑?，身皆大，大與膚脹等也，色蒼黃，腹筋起?！?唐容川說：“氣既水也，血中有氣即有水……水與血源并行不?！?。若“氣血功能失調，不能化生津液，瘀阻脈道，血不行即為水”。

水與血在病理上相關，決定了二者在治療上相輔相成。如囿于見水治水，則力有未逮?！端貑枴乎蝉氛摗分姓J為治療水腫病應“平治于權衡，去宛陳莝”，《靈樞·小針解》說：“宛陳則除之者，去血脈也。”即治療水腫的“去宛陳莝”法應當從血來論治。《素問·腹中論》中提出以雞失醴治療鼓脹病，醴即酒類，《日華子本草》認為其有破血之功，《景岳全書》解釋其機制為酒為水谷之液，血亦為水谷之液，可直走血分，故對于鼓脹病，其病機為水，但在治療上當水血同治。《靈樞·水脹》還對膚脹、鼓脹的針刺治療進行了描述，提出“刺去其血絡”的治療方法，亦是水血同治。

故對NPDR的治療當氣陰、水血同治[10-11]，以益氣養(yǎng)陰、活血利水立法，以黃芪、黨參為君藥，以蒲黃、茯苓、黃精、生地黃為臣藥，佐以益母草、墨旱蓮、蠐螬等藥。黃芪補氣攝血[12]，用于氣虛統(tǒng)攝無權，眼底反復出血者；黨參補氣生血[13]，《本草正義》：“黨參力能補脾養(yǎng)胃，潤肺生津，健運中氣，本與人參不甚相遠。其尤可貴者，則健脾運而不燥，滋胃陰而不濕，潤肺而不犯寒涼，養(yǎng)血而不偏滋膩，鼓舞清陽，振動中氣，而無剛燥之弊”；蒲黃生用利水、止血化瘀[14-15]，《本草匯言》曰：“凡生用則性涼，行血而兼消”；茯苓健脾運濕，《用藥心法》：“茯苓，淡能利竅，甘以助陽，除濕之圣藥也。味甘平補陽，益脾逐水，生津導氣”常與黃芪、黨參配伍；黃精補脾益氣，《本草逢原》言其“寬中益氣，使五臟調和，肌肉充盛，骨髓強堅，皆是補陰之功”；生地黃養(yǎng)陰明目；益母草活血利水，《本草匯言》稱其“行血養(yǎng)血，行血而不傷新血，養(yǎng)血而不滯新血，誠為血家之圣藥也。”現(xiàn)代藥理研究證明益母草含多種生物堿、苯甲酸、亞麻酸等，能改善血液的濃、黏、凝、集狀態(tài)；墨旱蓮滋陰止血，《本草正義》曰：“入腎陰而生長毛發(fā)，又能入血，為涼血止血之品”；蠐螬有破血逐瘀、明目退翳的之效，早在《神農本草經》中就作為蟲草類藥材被記載，《陳氏經驗方》中有“《晉書》吳中書郎盛沖母王氏失明。婢取蠐螬蒸熟與食，王以為美，沖還知之，抱母慟哭，母目即開?！钡挠涊d，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)蠐螬對視網膜的瘀血有較好的治療作用[16-18]，其所含的維生素A、維生素B可預防CNV的發(fā)生[19]，蠐螬提取物中精氨酸一甘氨酸一天門冬氨酸一絲氨酸連接而成的短膚鏈對實驗性CNV有抑制作用[20]。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、活血利水之功?？筕EGF藥物可有效抑制CNV的形成，促進其消退，從病因上抑制視網膜出血?？蛋匚髌帐强筕EGF藥物的一種，能與多個VEGF靶點結合，從而抑制新生血管形成[21]，同時還能調控血-視網膜屏障通透性，繼而促進視網膜內滲出液的吸收和改善視網膜水腫，降低黃斑中心凹視網膜厚度，改善視力，且對眼壓無明顯影響。但康柏西普是短期藥物，需要重復注射，加重了患者的經濟負擔，尋求安全價廉有效的藥物或輔助的治療方法仍是目前研究的重點。本研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰活血利水法聯(lián)合康柏西普治療能減少NPDR患者視網膜出血，減輕視網膜水腫，降低CMT，改善眼底情況，從而提高視力。