乳腺癌相關(guān)抗Yo抗體陽(yáng)性副腫瘤性小腦變性1例

林少琴 張昌林 翁鑾坤 招遠(yuǎn)祺，3

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（廣州510006）；2廣東省中醫(yī)院腦病一科（廣州510120）；3廣東省中醫(yī)急癥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（廣州510120）

患者，女，58歲，因“頭暈伴行走不穩(wěn)40余天”于2020年1月3日收入廣東省中醫(yī)院?；颊哂?019年11月中旬開(kāi)始出現(xiàn)頭暈，行走搖擺，多次至各醫(yī)院就診，期間查顱腦CT 提示額部硬膜下少許積液；頭顱MR+頸部CTA 提示輕度腦白質(zhì)缺血變性；視頻眼震圖提示右側(cè)前庭功能輕度受損（周圍性），前庭功能中樞性病變。接診醫(yī)生考慮“耳石癥”，予耳石復(fù)位。后頭暈、行走不穩(wěn)進(jìn)行性加重，并于此期間出現(xiàn)惡心嘔吐，伴大汗出，無(wú)天旋地轉(zhuǎn)感，平躺時(shí)癥狀可緩解，四肢乏力，不能獨(dú)立行走，需攙扶。12月24日于某醫(yī)院住院治療，期間完善高頻率刺激聽(tīng)覺(jué)腦干反應(yīng)提示存在后循環(huán)缺血可能，純音測(cè)聽(tīng)示右耳輕度感音神經(jīng)性聾；完善腰椎穿刺提示顱內(nèi)壓225 mmH2O，腦脊液常規(guī)：腦脊液蛋白：1.32 g/L；腦脊液常規(guī)：潘氏試驗(yàn)（+），紅細(xì)胞計(jì)數(shù)：14 812 × 106/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)：68 × 106/L；肌電圖未見(jiàn)異常。接診醫(yī)生考慮腦膜炎可能，予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等治療（具體不詳），并建議丙球沖擊治療，患者及家屬拒絕。后于2020年1月3日至廣東省中醫(yī)院住院治療。入院時(shí)癥見(jiàn)頭暈，平躺至坐起及站立等體位改變時(shí)明顯，伴大汗出、惡心嘔吐，持續(xù)約30 min，平躺休息可緩解，無(wú)天旋地轉(zhuǎn)感，行走不穩(wěn)，不能獨(dú)立行走，需攙扶，無(wú)言語(yǔ)不利、肢體麻木乏力、吞咽障礙。查體：心肺腹查體未見(jiàn)明確異常。右乳外上象限可觸及一大小約1 cm × 1 cm 結(jié)節(jié)，右側(cè)腋下可觸及一大小約3 cm × 3 cm 腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬。神經(jīng)系統(tǒng)查體提示神清，高級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)異常；顱神經(jīng)：雙眼可見(jiàn)水平眼震，右眼明顯；余顱神經(jīng)查體基本正常。運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：肌力及肌張力正常；雙側(cè)指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)（+），右側(cè)明顯，閉目難立征（+）。反射系統(tǒng)：雙側(cè)肱二頭肌腱、肱三頭肌腱、橈骨膜、髕腱、跟腱反射均減弱，病理征未引出。腦膜刺激征陰性。感覺(jué)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)異常。既往病史：高血壓病史多年，收縮壓最高達(dá)167 mmHg，現(xiàn)服用苯磺酸氨氯地平片5 mg，每日4次，控制血壓，血壓控制不詳。入院后完善相關(guān)輔助檢查：腫瘤標(biāo)志物篩查：CA15-3：47.03 U/mL；HE4、CA125、CEA、AFP、CA199 陰性。甲狀腺功能：FT3：3.06 pmol/L，TSH：0.549 mIU/L?？购丝贵w：陽(yáng)性；核型：胞漿顆粒型；抗Ro-52抗體：304。腰穿提示顱內(nèi)壓：70 mmH2O；腦脊液檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：18 × 106/L；蛋白質(zhì)：627 mg/L；葡萄糖、氯離子正常范圍；未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌、隱球菌感染。送檢副瘤性神經(jīng)綜合征譜：IIFT 法：抗Yo抗體IgG：++（1：32），余陰性；BLOT 法：抗recoverin抗體IgG：+，抗Yo抗體IgG：+++，余陰性。周圍神經(jīng)病譜：BLOT 檢測(cè)抗體IgG、IgM 均陰性。乳腺彩超：右乳低回聲團(tuán)（8 mm × 6 mm × 5 mm），BI-RADS 4B 類。乳腺鉬靶：右乳外上異性增生結(jié)節(jié)；右腋下淋巴結(jié)增大。CT 提示右側(cè)腋窩腫大淋巴結(jié)。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）提示右乳外上象限小結(jié)節(jié)狀輕度高代謝灶，考慮右乳腺癌可能性大（圖1、2）；右側(cè)腋窩多個(gè)增大淋巴結(jié)，較大者代謝明顯增高，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（圖1、3）。綜合患者病歷資料診斷考慮副腫瘤綜合征，后轉(zhuǎn)入乳腺科完善右乳區(qū)段切除術(shù)+右腋淋巴結(jié)切除術(shù)。術(shù)后病理：伴神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤(rùn)性癌。

討論副腫瘤性小腦變性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）是以亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的一種經(jīng)典的副腫瘤神經(jīng)綜合征類型。抗Yo抗體（PCA-1）是PCD病例中最常見(jiàn)的抗體，約占PCD病例的50%，其他抗體包括抗Tr抗體、抗Hu抗體和抗Ma抗體等。抗Yo抗體屬于多克隆補(bǔ)體結(jié)合型IgG型抗體，是一種抗小腦浦肯野細(xì)胞抗體，其靶抗原是在蛋白質(zhì)印跡中與PCA-1反應(yīng)的小腦變性相關(guān)蛋白-2（cerebellar degeneration-related protein 2，CDR2）。

圖1 患者PET-CT檢查（2020-01-15）Fig.1 PET-CT examination（2020-01-15）

圖2 右乳外上象限見(jiàn)結(jié)節(jié)狀放射性攝取增高影Fig.2 Nodular high upake shadow in the upper right breastquadrant

圖3 右側(cè)腋窩見(jiàn)多個(gè)增大淋巴結(jié)影Fig.3 Multiple enlarged lymph nodes in the right armpit

抗Yo抗體陽(yáng)性的PCD 屬于罕見(jiàn)疾病，多見(jiàn)于60歲以上的女性，其中75%為盆腔婦科惡性腫瘤，10%～15%患有乳腺癌，亦有肺癌、霍奇金病病例，大部分患者在腫瘤確診前出現(xiàn)PCD 癥狀。其典型癥狀表現(xiàn)為亞急性全小腦共濟(jì)失調(diào)，表現(xiàn)為累及軀干和四肢的共濟(jì)失調(diào)、眼震、構(gòu)音障礙，持續(xù)數(shù)周到數(shù)月不等，亦有報(bào)道出現(xiàn)類似卒中樣偏側(cè)乏力及良性陣發(fā)性位置性眩暈的癥狀，病程較長(zhǎng)的患者可合并出現(xiàn)認(rèn)知障礙。目前認(rèn)為PCD的病理表現(xiàn)主要是非炎性的Purkinje 細(xì)胞快速丟失，但抗Yo抗體陽(yáng)性的PCD 中Purkinje 細(xì)胞死亡的確切機(jī)制尚不清晰，可能與CD8+T 細(xì)胞的激活有關(guān)。治療方面，目前臨床常用的方法包括皮質(zhì)類固醇激素、輸注免疫球蛋白（IVIG）等免疫療法，并強(qiáng)調(diào)盡早開(kāi)展抗腫瘤治療，但療效通常不顯著，盡管有少數(shù)報(bào)道稱抗腫瘤及免疫治療有助于PCD 癥狀的改善。其預(yù)后多數(shù)不佳，多數(shù)患者癥狀持續(xù)并最終喪失行走能力。

在本病例中，患者存在典型的亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)癥狀，臨床非常容易延誤診斷甚至漏診，患者多次求診不同醫(yī)院，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀，影像學(xué)無(wú)明顯陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，給臨床醫(yī)生進(jìn)一步鑒別診斷帶來(lái)困惑。但通過(guò)淋巴結(jié)及乳腺體格檢查發(fā)現(xiàn)異常后針對(duì)性行副腫瘤綜合征相關(guān)抗體檢測(cè)，提示抗Yo抗體陽(yáng)性，再結(jié)合PETCT 提示右乳高代謝等影像學(xué)資料，根據(jù)2004年歐洲神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征協(xié)會(huì)提出的PNS 診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者符合有典型或非典型的亞急性小腦變性癥狀（排除小腦出血、梗死及轉(zhuǎn)移瘤等），血清伴有特征性的腫瘤神經(jīng)抗體（抗Yo、抗Hu、CV2、Ri、Ma2 等）診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷考慮副腫瘤綜合征（抗Yo抗體陽(yáng)性的PCD）可能性大。后完善活檢證實(shí)乳腺癌診斷，患者目前于乳腺科行抗腫瘤治療，但是共濟(jì)失調(diào)癥狀未見(jiàn)明顯改善。本例患者迅速得以明確診斷方向，離不開(kāi)臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)及進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)捏w格檢查和針對(duì)性的靶向檢查。筆者將其報(bào)道以期提高臨床對(duì)類似癥狀患者的認(rèn)識(shí)及重視，盡早開(kāi)始治療以限制疾病的進(jìn)一步進(jìn)展。