腸道菌群與銀屑病相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

徐曉蓉 龔堅(jiān) 王婧 吳嘉明 劉巧

1江西中醫(yī)藥大學(xué)（南昌330004）；2江西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（南昌330012）

銀屑病是一種在遺傳背景下，環(huán)境因素誘發(fā)，免疫介導(dǎo)的具有慢性復(fù)發(fā)性特點(diǎn)的全身炎癥性皮膚病[1]。因其纏綿難愈、反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，給患者身心帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查顯示，銀屑病可發(fā)生于任何年齡，男女患病率相近，影響著世界人口的2%～3%[2]。銀屑病的研究成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的深入研究，相應(yīng)的治療方法也越來(lái)越廣，傳統(tǒng)的治療仍然存在較多并發(fā)癥。近年來(lái)，腸道菌群失調(diào)和銀屑病發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性引起了學(xué)者的關(guān)注，并提出調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂可能成為治療銀屑病的靶點(diǎn)。LEE 等[3]研究表明，腸道皮膚軸參與了炎癥性皮膚病。本文將從腸皮膚軸為切入點(diǎn)，將腸道菌群與銀屑病相關(guān)性的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展作一綜述。

1 腸道菌群與腸皮膚軸

1.1 腸道菌群人類腸道內(nèi)棲息著大量微生物，其種類1 000多種，總數(shù)達(dá)1014，其基因含量超過(guò)了寄主的100倍[4-5]。這些微生物寄居在腸道黏膜表面，與宿主形成了互利共惠的關(guān)系，參與一系列對(duì)宿主健康至關(guān)重要的生理過(guò)程，包括能量平衡、物質(zhì)代謝、腸上皮健康和免疫活動(dòng)等[6-7]。腸道菌群組成結(jié)構(gòu)復(fù)雜，主要包括3大類：益生菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌等）、條件致病菌（腸球菌、大腸埃希菌和擬桿菌等）和致病性細(xì)菌（葡萄球菌、變形桿菌、銅綠假單胞菌和梭狀芽胞桿菌等）[8]。微生物之間平衡受到破壞，即腸道菌群失調(diào)會(huì)產(chǎn)生較多有害菌，腸道屏障功能和通透性增加，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能受損，在這一過(guò)程中有可能對(duì)皮膚功能產(chǎn)生負(fù)面影響[9]。腸道菌群產(chǎn)生的游離酚和對(duì)甲苯酚是芳香氨基酸的代謝產(chǎn)物，被認(rèn)為是腸道環(huán)境紊亂的生物標(biāo)志物。這些代謝物參與循環(huán)，優(yōu)先在皮膚中積累，損害表皮分化和皮膚屏障的完整性[10]。同時(shí)腸道失調(diào)會(huì)使上皮通透性增加，進(jìn)而激活效應(yīng)T 細(xì)胞，破壞它們與免疫抑制調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的平衡；而促炎癥因子會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)上皮通透性，形成慢性全身性炎癥的惡性循環(huán)[10-11]。

1.2 腸皮膚軸皮膚和腸道是血管密集、神經(jīng)功能豐富的器官，具有重要的免疫調(diào)節(jié)、防御、神經(jīng)內(nèi)分泌功能。作為人類與外部環(huán)境聯(lián)系的主要接口，這兩個(gè)器官對(duì)維持生理平衡至關(guān)重要[10]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道和皮膚之間存在密切的雙向聯(lián)系，胃腸健康與皮膚的平衡穩(wěn)態(tài)有關(guān)[10，12]。胃腸道疾病常常伴有皮膚癥狀，胃腸道系統(tǒng)，尤其是腸道微生物群，也參與了許多炎癥性疾病的生理病理過(guò)程[13]。SCHER 等[14]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者腸道菌群多樣性的減少與炎性腸病患者腸道菌群失調(diào)的模式非常相似?？梢?jiàn)，腸道與皮膚有著緊密的關(guān)聯(lián)性?！澳c-皮膚軸”學(xué)說(shuō)為腸道微生態(tài)與皮膚疾病相關(guān)性研究提供了依據(jù)，腸道菌群紊亂在銀屑病的發(fā)生、發(fā)展中有較大影響[15]。

2 腸道菌群與銀屑病發(fā)病機(jī)制

在對(duì)銀屑病及胃腸道不適患者的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者出現(xiàn)胃腸道不適癥狀及并發(fā)炎性腸病的幾率均高于健康人群，反之亦然[16]。另一項(xiàng)研究顯示，7%～11%的炎性腸病患者同時(shí)患有銀屑病，這可見(jiàn)銀屑病與胃腸道炎癥的關(guān)系尤為密切[17]。在對(duì)銀屑病及炎性腸病的腸道菌群的研究中發(fā)現(xiàn)，某些有益菌（如普拉梭菌）在銀屑病和炎性腸病中均減少[18-19]。同時(shí)，銀屑病患者腸道炎癥相關(guān)自身抗體和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)顯著升高同炎性腸病相似[14]；而且腸道菌群的差異與宿主基因型有緊密的聯(lián)系，銀屑病和炎性腸病患者的易感基因存在一定的交叉[20-21]。由此推測(cè)，銀屑病與腸道菌群紊亂導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)和免疫問(wèn)題相通，腸道菌群紊亂參與到銀屑病伴發(fā)的全身性病變。另一方面，某些遺傳和環(huán)境因素以及免疫途徑共同參與了這兩種疾病的發(fā)病機(jī)制，例如：在銀屑病的發(fā)展中起主要作用Th17 細(xì)胞及其細(xì)胞因子，同時(shí)也參與了炎性腸病的生理病理過(guò)程[22]。腸道菌群可以通過(guò)改變T 細(xì)胞反應(yīng)來(lái)控制咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病皮膚炎癥，這提示腸道菌群影響了銀屑病的發(fā)病機(jī)制[23]。這為銀屑病、炎性腸病、腸道菌群三者之間關(guān)系提供另一種可能解釋。

有研究[24]發(fā)現(xiàn)，銀屑病患者腸道菌群多樣性和相對(duì)豐度明顯減少。其中雙歧桿菌屬、布勞特氏菌屬、糞球菌屬等在銀屑病患者腸道中顯著降低。同時(shí)，銀屑病患者糞便中短鏈脂肪酸（shortchain fatty acid，SCFA）的含量較健康人明顯減少；SCFA可通過(guò)促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞在結(jié)腸環(huán)境中的誘導(dǎo)和適應(yīng)度來(lái)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞群的數(shù)量和功能[14]。SCFA對(duì)Treg細(xì)胞發(fā)揮調(diào)控Th1/Th2、Th17/Treg等免疫平衡的功能起到不可替代的促進(jìn)作用，SCFA缺乏或缺陷與細(xì)胞能量、營(yíng)養(yǎng)代謝、物理屏障、免疫炎性反應(yīng)等相關(guān)。厚壁菌門的某些屬種可通過(guò)SCFA的G 蛋白偶聯(lián)受體43（G protein-coupled receptor，GPR43）上調(diào)Treg 細(xì)胞。而T/B淋巴細(xì)胞、DC 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、Nk 細(xì)胞等免疫細(xì)胞與銀屑病發(fā)病密切相關(guān)。HUANG 等[25]采用16S rRNA 對(duì)35例銀屑病患者和27例健康者的糞便進(jìn)行測(cè)序，發(fā)現(xiàn)銀屑病組與健康組的菌群存在差異；重度銀屑病患者的菌群與輕度銀屑病患者的菌群不同，與健康對(duì)照組的菌群也不同，這證實(shí)銀屑病患者存在明顯的紊亂菌群。由此可見(jiàn)，基于微生物群對(duì)銀屑病的進(jìn)一步研究，可能為銀屑病的發(fā)病機(jī)制提供新的認(rèn)識(shí)，也為銀屑病的防治提供更多的依據(jù)。

3 腸道菌群與銀屑病治療干預(yù)

腸道菌群紊亂參與了炎癥性和免疫性疾病的生理病理過(guò)程，因此糾正腸道菌群失調(diào)、保持腸道微生態(tài)平衡是預(yù)防和治療銀屑病的新靶點(diǎn)，目前治療措施包括以下幾方面：

3.1 益生菌及益生元益生菌是一類通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡對(duì)宿主產(chǎn)生有益的活性微生物，在免疫調(diào)節(jié)、代謝過(guò)程和神經(jīng)內(nèi)分泌等方面發(fā)揮重要作用[26]。長(zhǎng)期以來(lái)，通過(guò)引入活性生物體（益生菌）來(lái)選擇性地增強(qiáng)腸道微生物群，或通過(guò)給予不可消化的碳水化合物（益生元）來(lái)積極地促進(jìn)生長(zhǎng)，從而控制腸道微生物群。益生元在特應(yīng)性皮炎、痤瘡和傷口愈合方面的應(yīng)用取得了良好的效果[27]。益生菌、益生元對(duì)皮膚具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)降低皮膚細(xì)菌負(fù)荷和拮抗侵襲性共生，增強(qiáng)皮膚屏障修復(fù)功能[28]。IRFAN 等[29]在一項(xiàng)為期6 d的動(dòng)物試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌益生菌-65 改善了咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病皮損嚴(yán)重程度，還降低了銀屑病相關(guān)的促炎細(xì)胞因子，如IL-17A、IL-19、IL-23的表達(dá)水平。由此可認(rèn)為乳酸桿菌不僅可以緩解臨床癥狀，并且可降低促炎細(xì)胞因子的水平。CHEN 等[30]團(tuán)隊(duì)也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，他們?cè)u(píng)估戊糖乳桿菌GMNL-77 對(duì)咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型的影響，與未經(jīng)處理的對(duì)照組小鼠相比，經(jīng)過(guò)益生菌處理的小鼠明顯較少出現(xiàn)紅斑、鱗屑和表皮增厚。MAGDOLNA 等[31]總結(jié)口服益生菌對(duì)銀屑病的影響，發(fā)現(xiàn)目前有3種不同的益生菌都顯示能改善病情，但現(xiàn)有的數(shù)據(jù)有限且參差不齊，因此很難提出在銀屑病患者中適當(dāng)補(bǔ)充益生菌的方案。

以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，益生菌、益生元對(duì)緩解臨床癥狀有積極作用，可作為銀屑病的一個(gè)戰(zhàn)略性治療策略，但還需要大樣本的臨床證據(jù)來(lái)支持其在銀屑病的治療作用。

3.2 糞菌移植技術(shù)（FMT）FMT是增加患者腸道有益菌、改變腸道菌群紊亂的結(jié)構(gòu)、重建腸道內(nèi)環(huán)境最直接的方式；當(dāng)前正被用于恢復(fù)腸道菌群的平衡。腸道菌群失調(diào)參與了銀屑病的發(fā)生和發(fā)展，改變腸道菌群可能是這種疾病新的治療策略。一項(xiàng)為期6個(gè)月的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)在循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下探討FMT是否比安慰劑更有效地減輕銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的疾病活動(dòng)。YIN 等[32]對(duì)1例重度銀屑病患者進(jìn)行FMT治療評(píng)估，發(fā)現(xiàn)治療后患者皮損累及體表面積、銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)、生存質(zhì)量指數(shù)、胃腸道癥狀等明顯改善。由此，提示FMT 可能是治療銀屑病的一種新療法，成為近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。

3.3 飲食干預(yù)飲食對(duì)銀屑病的影響是患者高度關(guān)注的環(huán)境因素之一。國(guó)家銀屑病基金會(huì)醫(yī)學(xué)委員會(huì)對(duì)55項(xiàng)研究的4 534例銀屑病患者進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，提出可以通過(guò)飲食干預(yù)補(bǔ)充其治療方法，以降低疾病的嚴(yán)重程度[33]。飲食對(duì)銀屑病至關(guān)重要，它包括許多促炎化合物（如飽和脂肪酸、血紅素、鐵）和抗炎化合物（如膳食纖維、一些多酚）。LADAN 等[34]對(duì)銀屑病患者飲食習(xí)慣、皮膚反應(yīng)和感知等方面調(diào)查，發(fā)現(xiàn)銀屑病患者攝入的糖、全麥纖維、乳制品和鈣明顯減少，而攝入的水果、蔬菜和豆類更多；還指出堅(jiān)持地中海飲食和銀屑病嚴(yán)重程度之間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上呈顯著的負(fù)相關(guān)。而YUKO 等[35]研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食會(huì)加重咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮炎。銀屑病是一種全身炎癥性皮膚病，TAKESHITA 等[17]提出并鼓勵(lì)有必要向銀屑病患者提供綜合護(hù)理。因此，對(duì)銀屑病患者進(jìn)行飲食建議和管理選擇，不僅控制和預(yù)防他們的病情，而且有利于他們的整體和長(zhǎng)期健康。但是，目前飲食干預(yù)來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物組成的機(jī)制仍不明確。

總之，當(dāng)前使用糞便移植治療銀屑病可緩解臨床癥狀，而益生菌、益生元?jiǎng)t可以減輕咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病炎癥，促進(jìn)腸道黏膜屏障恢復(fù)，且在臨床應(yīng)用方面也取得一定療效。飲食干預(yù)也對(duì)銀屑病的治療有著重要作用。而目前關(guān)于改變腸道菌群的治療效果不盡相同，其具體機(jī)制仍待今后進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

隨著研究的不斷深入，銀屑病與腸道菌群兩者的關(guān)系已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一。筆者闡述了腸道菌群的生理功能及病理特點(diǎn)，著重探討腸道菌群失調(diào)在銀屑病發(fā)病中的可能作用機(jī)制以及通過(guò)改變腸道菌群治療銀屑病的可能方式。雖然腸道和皮膚之間存在著密切的關(guān)系，但是腸道微生物是否通過(guò)腸道皮膚軸參與銀屑病的發(fā)生和發(fā)展有待進(jìn)一步證實(shí)。腸道菌群與銀屑病的研究是將來(lái)發(fā)展的一個(gè)新方向，以腸道微生物作為靶點(diǎn)的治療策略還需要更多的臨床數(shù)據(jù)與進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。