不同階段血漿D-二聚體水平在原發(fā)性肝癌患者栓塞化療預(yù)后評(píng)估中的預(yù)測(cè)價(jià)值

張志成　鄭銳年

【摘要】 目的：探討原發(fā)性肝癌（PLC）患者經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）不同階段血漿D-二聚體（D-D）水平對(duì)患者預(yù)后的影響。方法：選取2014年9月-2018年6月因PLC于本院行經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療患者共90例，根據(jù)TACE的治療效果分為控制組（n=48）和進(jìn)展組（n=42），對(duì)比兩組TACE治療前1周（D0）、術(shù)后1 d（D1）、治療后2周（D2）、治療后1個(gè)月（D3）血漿D-D水平，記錄所有患者的無進(jìn)展存活期（PFS）。結(jié)果：控制組PT時(shí)間顯著短于進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)展組D2、D3血漿D-D水平均顯著高于控制組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。D3血漿D-D增加患者TACE術(shù)后PFS顯著短于血漿D-D下降患者[（13.23±2.03）個(gè)月vs（26.11±3.13）個(gè)月，P<0.05]。結(jié)論：術(shù)后1個(gè)月PLC患者的血漿D-D水平在評(píng)估和預(yù)測(cè)TACE療效和預(yù)后中起一定作用，術(shù)后1個(gè)月D-D增加是PLC患者TACE治療預(yù)后不良的重要因素。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞 腫瘤 凝血功能

Predictive Value of Plasma D-dimer Levels at Different Stages in the Prognostic Evaluation of Embolization Chemotherapy in Patients with Primary Liver Cancer/ZHANG Zhicheng， ZHENG Ruinian. //

Medical Innovation of China， 2020， 17（15）： 0-018

[Abstract] Objective： To investigate the effect on prognosis of plasma D-dimer （D-D） levels at different stages for primary liver cancer （PLC） with transcatheter arterial chemoembolization （TACE）. Method： A total of 90 patients who underwent TACE in our hospital from September 2014 to June 2018 were selected， they were divided into the control group （n=48） and the progression group （n=42） according to the effect of TACE. The plasma D-D levels between two groups at 1 week before surgery （D0）， 1 day after surgery （D1）， 2 weeks after treatment （D2）， and 1 month after treatment （D3） were compared. Progression-free survival time （PFS） of all patients were recorded. Result： The PT time of the control group was significantly shorter than that of the progress group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The plasma D-D levels at D2 and D3 in the progress group were significantly higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Patients with increased plasma D-D at D3 after TACE had significantly shorter PFS compared with patients with decreased plasma D-D [（13.23±2.03） months vs （26.11±3.13） months， P<0.05]. Conclusion： Plasma D-D level in PLC patients at 1 month after TACE plays a role in evaluating and predicting the efficacy and prognosis of TACE. The increase of D-dimer at 1 month after treatment is an important factor for the poor prognosis of TACE in PLC patients.

[Key words] Primary liver cancer Transcatheter arterial chemoembolization Tumor Coagulation function

First-authors address： Dongguan Peoples Hospital Affiliated to Southern Medical University， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.15.004

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer，PLC）是世界第五惡性腫瘤，大部分患者預(yù)后不良，且近年來我國發(fā)病率具有升高趨勢(shì)[1]。隨著潛伏期的發(fā)展，多數(shù)肝癌患者明確診斷時(shí)已發(fā)展到中晚期，因此失去了根治性切除的最佳機(jī)會(huì)。然而，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可以誘導(dǎo)腫瘤缺血壞死，從而通過將栓塞劑和化學(xué)治療劑注射到供應(yīng)血管和肝臟中的腫瘤體內(nèi)，通過化學(xué)療法實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長[2]。TACE具有微創(chuàng)和快速恢復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，可延緩疾病進(jìn)展，延長患者生存期。因此，TACE逐漸成為PLC不可或缺的治療方法，適用于中晚期不能耐受手術(shù)切除的肝癌患者。惡性腫瘤患者，凝血功能往往為高凝狀態(tài)，且合并高纖維蛋白溶解狀態(tài)和血漿D-二聚體增加[3]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者血漿

D-二聚體水平與腫瘤的發(fā)生、病情進(jìn)展以及由此引起的并發(fā)癥密切相關(guān)[4]。既往有研究表明血漿

D-二聚體的水平與多種惡性腫瘤患者預(yù)后不良密切相關(guān)[5]。在臨床實(shí)踐中，血漿D-二聚體（D-D）在PLC患者的不同階段中表達(dá)水平具有一定的差異，且TACE治療前后可直接影響血漿D-D水平的變化。既往也有研究顯示血漿D-二聚體在TACE治療后復(fù)發(fā)患者顯著升高，但目前血漿D-二聚體是否可以作為PLC患者行TACE治療后預(yù)后的生物標(biāo)記物仍需要進(jìn)一步評(píng)估[6]。本研究旨在探討PLC患者TACE治療不同階段血漿D-D水平對(duì)患者預(yù)后的影響，以評(píng)估血漿D-D作為PLC患者TACE治療預(yù)后血液標(biāo)記物的應(yīng)用價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月-2018年6月因PLC于本院行TACE治療患者共90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合PLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理確診為PLC;（2）未經(jīng)TACE治療;（3）過去未接受過相關(guān)治療（如肝/膽系統(tǒng)手術(shù)）;（4）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有心臟、肺和外周血管相關(guān)疾病;（2）急性/慢性炎癥、創(chuàng)傷和影響凝血功能相關(guān)疾病;（3）合并其他惡性腫瘤;（4）妊娠。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)。

1.2 方法 TACE治療方法：所有受試者，使用碘化油（生產(chǎn)廠家：國藥集團(tuán)武漢中聯(lián)四藥藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H42021585）栓塞和表柔比星（生產(chǎn)廠家：輝瑞制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20000496，型號(hào)：10 mg/支）、奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040817，型號(hào)：100 mg/支）和氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：海南卓泰藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20051627，型號(hào)：0.5 g/支）化療進(jìn)行TACE。采用Seldinger改良法進(jìn)行穿刺置管，將5F肝動(dòng)脈導(dǎo)管置入肝固有動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈，先使用奧沙利鉑100 mg和氟尿嘧啶1 g經(jīng)導(dǎo)管于肝動(dòng)脈內(nèi)注入灌注，后再使用表柔比星40 mg和碘化油混合后經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行化療栓塞。成功栓塞標(biāo)準(zhǔn)：在完成TACE后，DSA造影未見明顯腫瘤染色。在TACE治療后4周，進(jìn)行肝臟增強(qiáng)CT復(fù)查，此后每3個(gè)月進(jìn)行一次。如果腫瘤在動(dòng)脈期增強(qiáng)，則進(jìn)行第二次TACE。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄所有TACE前受試者的基本臨床資料，包括血常規(guī)、肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)，包括血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA），Ⅳ型膠原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（type Ⅲ procollagen，PCⅢ）、層粘連蛋白（laminin，LN）水平，記錄患者的肝功能（child-Pugh分級(jí)）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、血清甲胎蛋白（alpha-fetprotein，AFP）、腹水情況、肝硬化、門靜脈癌栓情況、腫瘤大小和腫瘤分期。分別于TACE治療前1周（D0）、術(shù)后1 d（D1）、治療后2周（D2）、治療后1個(gè)月（D3）清晨空腹抽靜脈血評(píng)估血漿D-D水平（正常范圍0～252 μg/L）。

1.4 療效評(píng)定與臨床隨訪 根據(jù)修訂的實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）[4]，TACE治療后的效果分類如下：完全反應(yīng)（complete response，CR），部分反應(yīng)（partial response，PR），穩(wěn)定疾病（stable disease，SD）和進(jìn)展性疾?。╬rogressive disease，PD）。經(jīng)TACE治療后出現(xiàn)CR、PR和SD效果的患者定義為控制組，出現(xiàn)PD的患者定義為進(jìn)展組。臨床隨訪：記錄所有患者的無進(jìn)展存活期（progress free survival，PFS），即從第一次TACE治療后到疾病出現(xiàn)進(jìn)展的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗(yàn)對(duì)比不同時(shí)間點(diǎn)血漿D-D水平患者的生存情況。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 本研究中所納入的90例患者，男59例，女31例;TACE治療后CR

6例（6.7%），PR 14例（15.6%），SD 28例（31.1%），而PD 42例（46.7%），控制組48例，進(jìn)展組42例。兩組平均年齡、性別比例、白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、肝纖維化四項(xiàng)、AFP、Child-Pugh分期、腹水、肝硬化、腫瘤大小、門靜脈癌栓和腫瘤分期對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;而控制組PT時(shí)間顯著短于進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血漿D-D水平情況 兩組D0、D1血漿D-D水平對(duì)比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;進(jìn)展組D2、D3血漿D-D水平均顯著高于控制組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 血漿D-D變化值與臨床預(yù)后的關(guān)系 D3較D0血漿D-D水平增加患者共41例，下降患者共49例，其中血漿D-D增加患者TACE術(shù)后PFS顯著短于血漿D-D體下降患者[（13.23±2.03）個(gè)月vs（26.11±3.13）個(gè)月，P<0.05]，見圖1。

3 討論

TACE是導(dǎo)管治療不能切除的PLC的主要治療方法，其用途正在擴(kuò)大至其他肝轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤[7]。雖然近年來TACE的治療手段和技術(shù)取得了較大的進(jìn)展，提供化學(xué)療法和栓塞的同時(shí)遞送，化療藥物能在局部栓塞后進(jìn)行局部藥物釋放，以提高殺傷腫瘤的效果[8]。但TACE治療后的PLC患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，5年生存率低[9]。雖然有研究顯示術(shù)前患者高水平的甲胎蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、門靜脈血栓形成和更高的Child Pugh分級(jí)是影響TACE治療效果的重要因素，但目前仍缺乏評(píng)估和判斷TACE后患者預(yù)后的標(biāo)記物[10]。

多數(shù)惡性腫瘤患者機(jī)體存在高凝狀態(tài)，在癌癥發(fā)病過程中由凝血和纖維蛋白溶解功能障礙引起的所有臨床表現(xiàn)一般稱為Trousseau綜合征[11]。惡性腫瘤血液處于高凝狀態(tài)主要的潛在機(jī)制如下：腫瘤細(xì)胞可以直接釋放一些細(xì)胞因子，包括組織因子、癌癥促凝血?jiǎng)?、白介?和腫瘤壞死因子，相關(guān)因子可激活血液凝固系統(tǒng)，導(dǎo)致凝血酶活化，纖維蛋白產(chǎn)生增加和高凝狀態(tài)，也可以激活血小板，白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)血栓形成[12]。在肝癌患者中，血液凝固功能以更復(fù)雜的方式變化，并且上述因素的合成不均衡和血液凝固功能障礙程度不同，因?yàn)榇蠖鄶?shù)凝血、抗凝和纖維蛋白溶解因子在肝臟中合成。本研究結(jié)果顯示，與控制組比較，進(jìn)展組PT時(shí)間顯著延長（P<0.05）。表明PLC患者的凝血功能與病情進(jìn)展密切相關(guān)。而PLC患者進(jìn)行TACE操作后可進(jìn)一步影響血液凝固狀態(tài)，化療藥物可以破壞腫瘤細(xì)胞，除減弱腫瘤細(xì)胞對(duì)凝血系統(tǒng)的過度活化作用外，它們可以釋放炎癥因子并破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加凝血因子的釋放，降低抗凝血?jiǎng)┑幕钚裕瑥亩罱K逆轉(zhuǎn)高凝狀態(tài)[13]。高凝狀態(tài)可誘導(dǎo)繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，并增加血漿中的D-D水平，因此，血漿D-D水平與腫瘤密切相關(guān)。既往研究報(bào)道血漿D-二聚體水平與多種惡性腫瘤，包括肺癌、胃癌、卵巢癌和結(jié)腸癌的分期、臨床進(jìn)展和預(yù)后有一定的相關(guān)性[14]。此外，有研究結(jié)果顯示

D-二聚體可以作為多種惡性腫瘤化學(xué)治療效果的生物標(biāo)志物，且血漿D-二聚體水平也與肝癌患者TACE治療后復(fù)發(fā)密切相關(guān)[15]，表明血漿D-二聚體水平是具有作為預(yù)測(cè)PLC患者TACE治療預(yù)后的潛力。

本研究評(píng)估不同階段血漿D-D水平與PLC患者TACE療效和預(yù)后的關(guān)系。根據(jù)TACE治療的具體療效分為控制組和進(jìn)展組，進(jìn)展組D2和D3血漿D-D水平均顯著高于控制組（P<0.05）。表明進(jìn)展組其存在纖溶系統(tǒng)被激活的狀態(tài)。TACE治療后復(fù)發(fā)患者，其由于復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞繼續(xù)大量合成和分泌纖溶酶原激活物，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)激活，纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白并產(chǎn)生D二聚體，導(dǎo)致血漿

D二聚體增加[16-17]。為排除患者個(gè)體或在整個(gè)治療過程對(duì)血漿D-D產(chǎn)生的影響，本研究通過對(duì)比TACE D3與D0 PLC患者血漿D-D水平，結(jié)果顯示D3較D0血漿D-D增高患者其預(yù)后顯著差于血漿D-D下降患者（P<0.05）。這確定了血漿D-D的變化能反應(yīng)TACE治療肝癌的療效，D-D水平降低意味著對(duì)TACE的反應(yīng)良好。相反，D3血漿D-D增加則TACE療效差和疾病進(jìn)展。因此，TACE后較高D-D水平不利于PLC患者的臨床預(yù)后。由于本研究納入的樣本量比較少，且為單中心研究，仍需進(jìn)一步加大樣本量進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

綜上所述，術(shù)后1個(gè)月PLC患者的血漿D-D水平在評(píng)估和預(yù)測(cè)TACE療效和預(yù)后中起一定作用，術(shù)后1個(gè)月D-D增加是PLC患者TACE治療預(yù)后不良的重要因素。

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