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    土鱉蟲、姜黃、鱉甲、白芍治療肝纖維化經(jīng)驗

    2021-02-22 13:24:40王繼萱艾宗雄謝晶日
    環(huán)球中醫(yī)藥 2021年2期
    關(guān)鍵詞:抗肝土鱉蟲鱉甲

    王繼萱 艾宗雄 謝晶日

    肝纖維化在國際疾病分類中可作為一種病名[1],但主要是一個病理生理過程。引起肝纖維化的病因有很多,臨床上以病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝臟脂肪變性等最為常見。當(dāng)各種致病因子引起肝臟損傷后,肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)過度增生及異常沉積所致的瘢痕修復(fù)過程,是肝硬化的早期可逆階段,此時可表現(xiàn)為肝功能減退及門脈高壓等,如:肝區(qū)疼痛、乏力、惡心、嘔吐、腹脹等癥狀。屬中醫(yī)“肝積”“脅痛”等范疇[2]。此時肝臟異常的結(jié)構(gòu)和功能尚可逆轉(zhuǎn),若不加以治療則可能進(jìn)展為失代償期肝硬化,并出現(xiàn)各種終末期肝病的并發(fā)癥,因此抗肝纖維化成為了抑制肝硬化發(fā)展的關(guān)鍵。

    藥中“良將”和“良相”二詞,來源于中醫(yī)名家張景岳所創(chuàng)立的“藥中四維”。古稱禮儀廉恥為國之四維,張景岳稱“附子、人參、熟地、大黃”為藥中四維,為將者治應(yīng)從權(quán),為相者應(yīng)治其本。筆者團(tuán)隊擬通絡(luò)除瘀、滋陰軟堅法,并效景岳之尤,參選具有抗腫瘤活性及多靶點的單味中藥,提出“抗肝纖維化藥中四維”,其中土鱉蟲、姜黃為抗肝纖維化之“良將”,鱉甲、白芍為抗肝纖維化之“良相”,一氣一血,一養(yǎng)一破,攻補兼施,相須為用,增其療效。

    1 肝纖維化病機(jī)認(rèn)識

    筆者認(rèn)為引起肝纖維化的病機(jī)主要是正虛血瘀,毒瘀內(nèi)蘊。肝體失養(yǎng),肝用不暢,氣血運行澀滯,化而為積,輕者在氣,重者入血阻絡(luò)。肝為剛臟,體陰用陽。體陰,肝主藏血,肝體失養(yǎng),血虛而血滯,滯而成瘀,瘀久成積,瘀阻脈絡(luò),而產(chǎn)生刺痛不移、脅下癥積、赤掌蛛痣、青筋怒張、舌質(zhì)紫黯有瘀斑等血瘀癥狀。用陽,肝主疏泄,肝用不暢,疏泄失司,氣機(jī)不利,從而出現(xiàn)脅肋脹痛;若郁而化熱,加之正虛脾弱,水濕不化,濕熱相合,蘊蒸肝膽,而出現(xiàn)黃疸;肝胃不和,而出現(xiàn)嘈雜吞酸、胃脘脹滿等癥狀。

    郁熱灼陰,肝陰虧虛,脾失健運,水濕不化,濕熱內(nèi)蘊,故早期多出現(xiàn)陰虛濕熱的癥狀,即肝氣分濕熱證。氣行則血行,氣機(jī)不利,則血液運行澀滯,久則入血阻絡(luò),中期亦出現(xiàn)血瘀的癥候,即肝血分瘀滯證。病久及脾腎,損及先后天之本,正虛血瘀,水濕不化,即為晚期肝硬化腹水階段[3]??垢卫w維化治療多用于早期和中期尚可逆轉(zhuǎn)階段。晚期治療應(yīng)以健脾補腎,活血利水為主。因此筆者團(tuán)隊特別強(qiáng)調(diào),在抗肝纖維化治療時應(yīng)注意氣血之別,疏肝與養(yǎng)肝并濟(jì)。

    肝纖維化的形成與Ly-6Chi巨噬細(xì)胞和Ly-6Clo巨噬細(xì)胞密切相關(guān)[4]。筆者認(rèn)為Ly-6Chi巨噬細(xì)胞偏于攻伐,依據(jù)中醫(yī)五行理論,其性屬陽,通過釋放細(xì)胞因子和趨化因子以促進(jìn)HSC激活,加劇肝纖維化。Ly-6Clo巨噬細(xì)胞偏于修復(fù)、屬陰,通過增加基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌加快細(xì)胞外基質(zhì)降解,下調(diào)促炎細(xì)胞因子來抑制炎癥,誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞衰老,從而促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)和肝臟正常組織結(jié)構(gòu)的恢復(fù)。肝積日久,瘀而化熱,耗損陰液,內(nèi)有干血,肝臟陰血大多不足。治療時應(yīng)酌加活血祛瘀藥,使瘀去而生新;酌加滋陰柔肝藥,法取補水以制陽光之意,平抑亢盛的Ly-6Chi巨噬細(xì)胞,促養(yǎng)陰弱的Ly-6Clo巨噬細(xì)胞,使其陰陽平和,以復(fù)肝臟正常的生理功能。故筆者團(tuán)隊強(qiáng)調(diào),在抗肝纖維化治療時亦應(yīng)注意調(diào)和陰陽。

    2 “抗肝纖維化藥中四維”

    2.1 土鱉蟲——破血逐瘀用于先

    劉陽[8]研究發(fā)現(xiàn)土鱉蟲中小分子量地鱉肽通過提高抗氧化酶(超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶)活力、減少過氧化物產(chǎn)生、降低炎癥因子(白介素6、腫瘤壞死因子-α)蛋白與基因表達(dá)水平、顯著降低谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶活力、顯著降低促凋亡因子細(xì)胞凋亡促進(jìn)基因、半胱氨酸蛋白酶3和纖維化因子(轉(zhuǎn)化生長因子-β、α平滑肌肌動蛋白)基因的表達(dá),從而起到抗纖維化的作用。

    2.2 鱉甲——滋陰散結(jié)功效兼

    鱉甲性微寒、味咸,入肝、腎經(jīng)。主治瘕塊痞瘕、肝積肥氣,故癥瘕、積聚、脅痛等頑疾常用之。鱉甲為藥中之“良相”,筆者團(tuán)隊考慮到其性雖善攻,而其味仍補,鱉肉補多而攻少,鱉甲則攻多而補亦多。加之鱉原為陰物,以陰補陰,故而鱉甲不僅能柔肝散結(jié),又主厥陰血分為病,兼具滋育真陰的功效。筆者團(tuán)隊治療本病喜用鱉甲與土元兩藥相伍,土元峻破頑瘀,得鱉甲之柔潤則攻而不傷正;鱉甲大補肝陰,得土元之走竄則補而不滯。兩藥一動一靜、一剛一柔、相反相成,從不同的角度發(fā)揮軟肝散結(jié)的功效[9]。筆者團(tuán)隊在治療肝纖維化時鱉甲和土元的常用配伍比例為2~3∶1,鱉甲多入煎劑,土元多酒用或散劑。對于治療肝纖維化的患者,常選用土元散劑入藥,其一散者散也,其二考慮到肝纖維化患者肝功能受損,避免酒精加重其肝臟的負(fù)擔(dān),故筆者常囑患者餐后一小時服用,即能借助食物的油脂使藥物的脂溶性有效成分更好的析出并發(fā)揮作用,又可減少胃腸道的刺激[6]。

    現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實,鱉甲主要是通過抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)、阻斷生長因子的表達(dá)、抑制肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell,HSC)的增殖、活化、抗氧化損傷、抑制細(xì)胞外基質(zhì)的過度增生從而發(fā)揮抗肝纖維化的作用[10]。孫海濤實驗發(fā)現(xiàn)鱉甲中分子量<6000的蛋白和肽類物質(zhì)可以使HSC-T6發(fā)生G1期停滯,能夠抑制HSC-T6的增殖[11],從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的合成,來抑制肝纖維化的進(jìn)展。

    2.3 姜黃——破血行氣暢肝用

    姜黃性溫,味苦、辛,入脾、肝經(jīng)。主心腹結(jié)積,下氣,破血,消癰。肝積多肝氣郁滯,久則血瘀。姜黃為藥中之“良將”,破血兼行氣,又能通經(jīng)止痛。故筆者認(rèn)為姜黃尤善治療肝纖維化脅痛的患者,無論是血瘀引起的脅部刺痛和氣滯引起的脅肋脹痛均適用,常用量為10~15 g。筆者團(tuán)隊考慮到肝纖維化的患者臨床表現(xiàn)為癥瘕痹痛,而對于癥瘕痹痛的治療,郁金、姜黃兩藥外形和功效皆相似,卻略有差異。郁金入心治血,清心涼血功著;姜黃入脾兼治氣,又具調(diào)和肝脾之功?!峨y經(jīng)》云:“損其肝者緩其中,即調(diào)血也?!比晃逍兄校螌倌?,脾屬土,二者一動一靜、一陰一陽,姜黃入肝脾二經(jīng),活血行氣,令肝氣得舒,自不克土,脾得健運,肝體得養(yǎng),肝用調(diào)暢,瘀而得行。

    肝星狀細(xì)胞的激活被證實是肝纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵步驟。激活的肝星狀細(xì)胞一方面通過增殖和分泌細(xì)胞外基質(zhì),從而參與肝纖維化的形成以及肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建;另一方面通過細(xì)胞的收縮作用使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞獨特的細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞[12-13]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實,姜黃素可以通過誘導(dǎo)HSC衰老和抑制其活化,來抑制肝纖維化的進(jìn)展[14-16]。筆者認(rèn)為土元、姜黃兩為藥中“良將”,當(dāng)沖鋒在前,蕩平敵寇,功似自然殺傷細(xì)胞,從根源抑制HSC轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞,抑制肝纖維化的形成。

    2.4 白芍——補損緩中養(yǎng)肝體

    白芍,味苦酸甘,性微寒,歸肝、脾經(jīng)。《本經(jīng)》記載,白芍,“主邪氣腹痛、除血痹、破堅積寒熱、利小便、益氣”。筆者強(qiáng)調(diào)亂不可忘治,故良相不可缺,白芍為藥中之良相,補其損而緩其中。白芍味酸苦甘,兼具正治、旁治、反治三法而調(diào)肝。根據(jù)中藥四氣五味理論,白芍,味苦散結(jié),斂固肝陰;味甘緩急、益脾建中;酸味入肝,滋陰補血;氣平伐肝,平抑肝陽。故筆者認(rèn)為白芍為治肝第一要藥。白芍的用量多為20~30 g,多炒用,白芍與姜黃的用量比例多為2∶1。白芍得姜黃之助,瘀血去而新血生;姜黃得白芍之助,活血通絡(luò)、行氣止痛之功更著,可謂將相和而邦國興。

    肝竇內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)毛細(xì)血管化是肝纖維化的一個重要的病理改變,穆曉紅等人研究發(fā)現(xiàn)白芍總甙可以通過降低肝細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子-α的含量來維持CCl4造模肝纖維化小鼠的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞表型,從而改善肝壞死與肝纖維化的程度[17]。馬麗等[18]研究證實,白芍總苷對免疫調(diào)節(jié)有雙向作用,多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫和炎癥過程。因此筆者團(tuán)隊認(rèn)為在治療自身免疫性肝病時白芍不可或缺。

    3 小結(jié)

    肝纖維化作為肝硬化的早期可逆階段,抗肝纖維化治療備受各位醫(yī)者的關(guān)注。筆者團(tuán)隊運用中醫(yī)八綱辨證,依從“以人定法,以法開藥,以藥加減”的定律,強(qiáng)調(diào)不可拘泥于固定方劑,有是證,則用是藥,藥即為方。筆者團(tuán)隊參選具有抗腫瘤活性及多靶點的單味中藥治療肝纖維化,氣血陰陽同調(diào),疏肝與養(yǎng)肝并濟(jì)。土鱉蟲和姜黃,破瘀通絡(luò),瘀去而生新,促進(jìn)肝再生;鱉甲和白芍,滋陰養(yǎng)血,補肝柔肝,修復(fù)肝損傷,從而調(diào)節(jié)肝損傷和肝再生的動態(tài)平衡。一方面,能加深拓寬中醫(yī)藥對肝纖維化病機(jī)的認(rèn)識,為中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化開拓新思路;另一方面,希望中醫(yī)藥多靶點抗纖維化、抗腫瘤的研究能日益加強(qiáng),引起更多學(xué)者的關(guān)注。

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