卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)指標(biāo)研究進(jìn)展

郭子琦　牛曉琳　苑杰

【摘要】? 卒中后抑郁（post-stroke depression， PSD）是患者發(fā)生腦卒中后最常見(jiàn)的情緒障礙，其發(fā)生嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及神經(jīng)功能恢復(fù)，同時(shí)降低患者遠(yuǎn)期生存率，增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，造成不良結(jié)局。目前PSD成為臨床工作及研究中的熱點(diǎn)，通過(guò)對(duì)PSD發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行綜述，為臨床工作的開(kāi)展提供更多理論支持。

【關(guān)鍵詞】? 卒中后抑郁;發(fā)病機(jī)制;生物學(xué)指標(biāo)

中圖分類號(hào)? R749.4? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼? A? ? 文章編號(hào)? 1671-0223（2022）07-03

腦卒中是最常見(jiàn)的神經(jīng)疾病，以缺血性腦卒中為主，在卒中發(fā)生后兩周至兩年內(nèi)常發(fā)生情緒障礙，其中焦慮、抑郁情緒多見(jiàn)，約1/3的腦卒中患者會(huì)發(fā)生卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）[1]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)于246例確診的急性腦卒中患者的研究顯示PSD發(fā)病率為29.3%， 平均年齡 64.32±11.30歲[2]。這與國(guó)外一項(xiàng)PSD發(fā)生率為33.0%的研究結(jié)果相近[3]。PSD主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣及愉悅感減退或喪失，常伴有軀體不適癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)自傷自殺等行為。研究報(bào)道稱[4]，PSD的發(fā)生導(dǎo)致生活質(zhì)量大幅下降以及神經(jīng)功能恢復(fù)延遲。中國(guó)一項(xiàng)PSD發(fā)病率及結(jié)局前瞻性隊(duì)列研究中，連續(xù)招募全國(guó)56家醫(yī)院的1148名患者，其中約6.6%的患者有自殺意念[5]。若PSD患者未及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療，不但嚴(yán)重影響其神經(jīng)功能恢復(fù)、降低生活質(zhì)量，而且增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，甚至造成自殺的結(jié)局。

1? PSD的發(fā)病機(jī)制

1.1? 神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)

引起PSD的神經(jīng)遞質(zhì)主要有5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA），這與抑郁障礙的遞質(zhì)假說(shuō)相同。而引起腦內(nèi)遞質(zhì)水平變化與腦部疾病密切相關(guān)，其中腦卒中患者最易發(fā)生遞質(zhì)紊亂，在腦卒中發(fā)生后引起腦組織缺氧從而損傷中腦皮質(zhì)通路，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)通路受損，下降的神經(jīng)遞質(zhì)引起抑郁等情緒障礙[6]。國(guó)外另一項(xiàng)研究通過(guò)檢測(cè)卒中后24小時(shí)內(nèi)患者尿液NE、DA、5-HT的代謝物水平證明，基底節(jié)病變會(huì)引起5-HT遞質(zhì)合成減少?gòu)亩鴮?dǎo)致情感癥狀出現(xiàn)，而腦干病變引起兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的減少導(dǎo)致淡漠癥狀[7]。由此可見(jiàn)，腦卒中后神經(jīng)遞質(zhì)的改變可能是合成減少及通路受損，對(duì)于神經(jīng)遞質(zhì)的改變需做更深入、系統(tǒng)的研究。

1.2? 神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)

神經(jīng)內(nèi)分泌研究提示[8-9]，PSD與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）有關(guān)。HPA是主要的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)，參與調(diào)節(jié)情緒、免疫及代謝，研究表明[10]，PSD患者存在HPA功能亢進(jìn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）過(guò)度分泌，從而引起皮質(zhì)醇升高，而高皮質(zhì)醇血癥常導(dǎo)致卒中后晚期抑郁。PSD患者同樣存在HPT功能失調(diào)，Taroza等人[11]研究顯示，甲狀腺軸等位基因變異可導(dǎo)致卒中后焦慮抑郁情緒發(fā)生。國(guó)內(nèi)研究顯示[12]，在腦卒中后早期的低甲狀腺素（TSH）水平與PSD的發(fā)生密切相關(guān)。與PSD有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制間存在相互作用，需做進(jìn)一步研究。

1.3? 神經(jīng)免疫學(xué)假說(shuō)

臨床研究顯示，炎性細(xì)胞因子參與諸多疾病的發(fā)生，其中PSD的發(fā)生與體內(nèi)炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。腦卒中發(fā)生后，病灶引起的促炎因子失調(diào)，導(dǎo)致炎癥的擴(kuò)大和邊緣區(qū)域神經(jīng)元缺失[13]。有研究表明，PSD與白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平密切相關(guān)[14]。最近一項(xiàng)臨床試驗(yàn)薈萃分析得出，抗細(xì)胞因子治療可以改善抑郁癥狀[15]。對(duì)于炎癥因子與PSD的研究目前僅停留在表面的關(guān)聯(lián)，缺乏對(duì)相關(guān)細(xì)胞因子的追蹤、觀察研究，對(duì)于指導(dǎo)臨床診斷意義尚不明確。

1.4? 社會(huì)心理因素

PSD同樣受社會(huì)心理因素的影響，國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)于100名腦卒中患者為期6個(gè)月隨訪的結(jié)果顯示，負(fù)性生活事件是患者發(fā)生PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。研究表明[17]，卒中后3個(gè)月發(fā)生PSD的關(guān)鍵因素是社會(huì)支持，在腦卒中后良好的社會(huì)支持可減輕護(hù)理人員的負(fù)擔(dān)，改善疾病預(yù)后，減少PSD的發(fā)生。另一項(xiàng)研究顯示[18]，老年女性患者在發(fā)生腦卒中后更易患情緒障礙，其原因可能是男性在面臨社會(huì)心理壓力時(shí)會(huì)主動(dòng)尋求幫助，避免產(chǎn)生抑郁情緒，且男性具有更好的調(diào)節(jié)能力。隨著生物-社會(huì)-心理醫(yī)學(xué)模式的展開(kāi)，社會(huì)心理因素在PSD中有很大的影響，需要更深入的結(jié)合生物學(xué)研究。

1.5? 遺傳因素

研究發(fā)現(xiàn)[19]，亞甲基四氫葉酸還原酶 （MTHFR） 和載脂蛋白 E （ApoE） 已被證明與重度抑郁障礙（MDD）和腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，是腦卒中和抑郁共同的風(fēng)險(xiǎn)因素。Tene O等人[20]研究顯示，CC 趨化因子受體 5 型（CCR5-Δ32）等位基因攜帶者卒中后出現(xiàn)抑郁癥狀的傾向較低，且這一現(xiàn)象在女性中更為突出。然而隨著對(duì)遺傳基因的研究結(jié)果表明不盡相同，可能與PSD的臨床表型、疾病復(fù)雜性、樣本量較小、人群的異質(zhì)性、單個(gè)基因無(wú)法解釋疾病所涉及的遺傳變異度等有關(guān)。因此，在未來(lái)研究中可以通過(guò)控制研究對(duì)象、減少個(gè)體差異、擴(kuò)大樣本量、采用相同而有效的統(tǒng)計(jì)方法，從全基因組角度去篩選抑郁癥的候選基因， 并進(jìn)一步提升候選基因的重復(fù)驗(yàn)證的一致性，為更好地解釋PSD的遺傳因素提供理論基礎(chǔ)[21]。

2? PSD的生物學(xué)指標(biāo)

2.1? 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）

BDNF在認(rèn)知方面起到重要作用，而在PSD中的發(fā)病機(jī)制尚不明確。研究顯示[22]，在卒中1個(gè)月后，由于卒中引起腦組織缺氧下調(diào)BDNF的表達(dá)，患有抑郁障礙的患者BDNF水平顯著低于非抑郁患者。一些腦卒中患者在發(fā)病前可能存在BDNF水平較低，在腦卒中發(fā)病后，增加了抑郁障礙的發(fā)生率[23]。傅曉艷[24]等研究證實(shí)，在PSD大鼠模型中，BDNF表達(dá)過(guò)度可減輕大鼠抑郁行為，改善抑郁癥狀。國(guó)外一項(xiàng)最新研究顯示[25]，對(duì)腦卒中患者進(jìn)行音樂(lè)上肢綜合治療減少PSD，并且可以通過(guò)增加BDNF水平改善神經(jīng)功能。

2.2? 同型半胱氨酸（Hcy）

Hcy水平升高能夠破壞血腦屏障，通過(guò)增加活性氧的產(chǎn)生促進(jìn)神經(jīng)退行性變和神經(jīng)遞質(zhì)的分布[26]。一項(xiàng)對(duì)259名腦卒中患者為期1年的隨訪研究顯示[27]，Hcy水平升高與卒中發(fā)病1年后發(fā)生 PSD 的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。而另一項(xiàng)研究認(rèn)為Hcy水平與卒中后3個(gè)月發(fā)生的抑郁障礙有關(guān)[28]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于確診PSD的患者進(jìn)行降Hcy治療，3個(gè)月后漢密爾頓抑郁量表評(píng)分顯著下降[29]。提示Hcy是PSD的危險(xiǎn)因素，通過(guò)控制Hcy水平可改善腦卒中后情緒障礙。

2.3? 超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）

hs-CRP是機(jī)體炎性反應(yīng)較為敏感的重要指標(biāo)，常在腦卒中發(fā)病急性期明顯升高。臨床研究證實(shí)，MDD患者體內(nèi)具有較高的C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。盧玉振等[30]研究表明，hs-CRP的表達(dá)水平與腦卒中的程度和腦組織中炎癥反應(yīng)程度和神經(jīng)損傷程度呈正相關(guān)。但國(guó)外有研究認(rèn)為腦卒中急性期的炎癥生物標(biāo)志物hs-CRP與PSD 的相關(guān)性較弱，對(duì)預(yù)測(cè)模型的價(jià)值可以忽略不計(jì)[31]。而一項(xiàng)納入了 13 項(xiàng)隊(duì)列研究，涉及 3536 名患者的薈萃分析顯示，卒中急性期較高水平的 CRP 提示 PSD 風(fēng)險(xiǎn)增加[32]。對(duì)于hs-CRP是否影響PSD的發(fā)生及其作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

2.4? 血脂

Persons JE等人[33]關(guān)于抑郁癥與血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的薈萃分析顯示：抑郁癥患者LDL-C顯著降低。然而，一項(xiàng)對(duì)于373名急性腦卒中患者為期1個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示：高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低和低密度脂蛋白/高密度脂蛋白水平升高與PSD相關(guān)[34]。抑郁癥與PSD患者血脂水平相反，分析其原因可能是PSD屬于外源性抑郁，且高血脂同時(shí)是腦卒中的危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)最新研究顯示[35]，PSD患者抑郁嚴(yán)重程度與總膽固醇（TC）、HDL-C水平呈正相關(guān)。PSD與血脂水平關(guān)系在不同研究中結(jié)果不同，可能與量表評(píng)定主觀性、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)方法、隨訪時(shí)間等不同有關(guān)。但PSD與血脂代謝紊亂二者相互作用，互為因果導(dǎo)致疾病發(fā)生。

3? 結(jié)論

PSD作為神經(jīng)疾病與精神疾病的交叉領(lǐng)域，不僅影響腦卒中患者的神經(jīng)功能、日常生活能力的恢復(fù)，同時(shí)對(duì)心理健康造成影響。本文通過(guò)對(duì)PSD的潛在發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行綜述，為臨床工作中早期識(shí)別PSD提供理論支持，做到PSD的早期發(fā)現(xiàn)，改善疾病預(yù)后、預(yù)防心理健康問(wèn)題。

4? 參考文獻(xiàn)

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[2022-02-25收稿]