口服降糖藥處方中代謝酶和轉運體介導的藥物相互作用的調查分析

張 莉，汪 龍，邢亞群，程 軍

0 引言

當一種藥物的藥動學或藥效學受到另一種同時使用的藥物影響時即會發(fā)生藥物相互作用(Drug-drug interactions，DDIs)[1]。DDIs可能導致藥物不良反應的發(fā)生，甚至可成為患者住院治療或住院時間延長的原因[2]。近年來，基于生理藥代動力學(Physiologically based pharmacokinetic，PBPK)模型的研究越來越多地用于預測潛在DDIs的發(fā)生，其中以模擬細胞色素P450(CYP)酶和轉運體介導的DDIs的研究最為多見[3]。糖尿病是一種復雜、慢性的代謝性疾病，在我國以2型糖尿病為主，且往往伴有高血壓、心臟病和腎病等慢性疾病，故患者在應用口服降糖藥的同時常合并使用其他藥物，導致潛在DDIs的發(fā)生風險明顯增加[4-5]。本研究以藥代動力學為指導，從藥物代謝酶及轉運體方面調查蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院門診口服降糖藥處方中的聯(lián)合用藥情況，并對其進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)潛在的DDIs，為口服降糖藥的合理應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(HIS)調取我院(三級甲等綜合性醫(yī)院，開放床位1 000張)2018年6月1-30日門診含口服降糖藥的所有處方，記錄處方中的聯(lián)合用藥情況。

1.2 方法 依次詳盡查閱處方內(nèi)容，篩選出聯(lián)合用藥(2種及以上)處方，通過Excel軟件進行分類匯總分析，查找出口服降糖藥與其合并用藥中存在CYP酶和轉運體底物、誘導劑或抑制劑相關的相互作用情況，并對潛在的DDIs進行分析。藥物相關的CYP酶和轉運體底物、誘導劑或抑制劑以國內(nèi)外藥品說明書及文獻報道為依據(jù)，所有藥品按通用名進行處理。

2 結果

2.1 處方分布情況 本研究查閱我院2018年6月1-30日門診含口服降糖藥處方共計1 540張，其中單藥處方208張，2、3、4、5種藥物聯(lián)合用藥處方分別為487、248、226、371張。具體口服降糖藥品種的處方分布見表1。

表1 口服降糖藥處方分布

2.2 口服降糖藥相關的CYP酶和轉運體 口服降糖藥藥代動力學相關的CYP酶和轉運體以國內(nèi)外藥品說明書及文獻報道[5-15]為依據(jù)，主要涉及的代謝酶為CYP2C9、CYP2C8和CYP3A4等，相關轉運體為P-糖蛋白(P-gp)、有機陰離子轉運多肽(OATP)1B1和OATP1B3等，具體見表2。

表2 口服降糖藥藥代動力學相關的CYP酶和轉運體

注：OCT：有機陽離子轉運蛋白；MATE：多藥及毒性復合物外排轉運體；PMAT：細胞膜單胺轉運體；MRP：多藥耐藥相關蛋白；BCRP：乳腺癌耐藥蛋白

2.3 CYP酶及轉運體介導潛在的DDIs情況 我院門診含口服降糖藥處方中，存在潛在DDIs例次最多的3種藥物分別為瑞格列奈(327例)、二甲雙胍(264例)和格列齊特(90例)。其中，瑞格列奈常見的聯(lián)用藥物有二甲雙胍(128例)、瑞舒伐他汀(108例)和阿托伐他汀(24例)等；二甲雙胍常見的聯(lián)用藥物有瑞格列奈(128例)、美托洛爾(25例)和厄貝沙坦氫氯噻嗪(24例)等；格列齊特常見的聯(lián)用藥物有厄貝沙坦(37例)、瑞舒伐他汀(22例)和氯吡格雷(9例)等。見表3。

3 討論

本次調查的口服降糖藥處方中，存在代謝酶和(或)轉運體介導潛在DDIs例次最多的為瑞格列奈(327例)，瑞格列奈的主要代謝酶為CYP3A4和CYP2C8[6]，涉及的轉運體為OATP1B1[7]和P-gp[8]。在瑞格列奈與其他藥物存在潛在DDIs的處方中，以二甲雙胍最為多見(128例，39.1%)，二甲雙胍不僅為P-gp的底物，還能通過阻斷細胞中多藥耐藥基因1(MDR1)的轉錄而降低P-gp的表達[9-10]。此外，Bachmakov等[16]關于口服降糖藥對有機陽離子轉運蛋白1(OCT1)轉運1-甲基-4-苯基吡啶(MPP+，OCT1典型底物)影響的研究提示，瑞格列奈可顯著抑制由OCT1介導的MPP+的轉運，最大半抑制濃度(IC50)可達1.6～5.6 μmol/L，而OCT1是二甲雙胍的主要轉運體[9]。由此可見，二者存在的潛在DDIs可能由多種轉運體參與所致。本研究顯示，瑞格列奈與OATP1B1經(jīng)典底物他汀類藥物聯(lián)合應用132例(40.4%)。Zhang等[17]在大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究表明，瑞舒伐他汀與瑞格列奈的聯(lián)合應用，可導致瑞舒伐他汀和瑞格列奈的藥時曲線下面積(AUC)和藥物峰濃度(Cmax)高于對照組(P<0.01，P<0.05)。Klatt等[18]研究表明，瑞格列奈能夠抑制OATP1B1介導攝取阿托伐他汀。且同瑞格列奈一樣，阿托伐他汀也是P-gp和CYP3A4的底物[19]。因此，瑞格列奈在臨床與瑞舒伐他汀或阿托伐他汀聯(lián)合應用時，醫(yī)務人員應關注可能發(fā)生的DDIs，密切監(jiān)測相關嚴重不良反應(如橫紋肌溶解)的發(fā)生。

表3 口服降糖藥處方中代謝酶和轉運體介導潛在DDIs的情況

注：*括號內(nèi)為存在潛在DDIs的例次

二甲雙胍口服給藥后，經(jīng)小腸吸收入血，然后由OCT1攝取進入肝細胞，再經(jīng)血竇側反流入血，其不經(jīng)過肝臟CYP酶代謝，全部以原型形式通過腎臟排泄，其中經(jīng)腎小管分泌者超過80%，而OCT2則是介導其進入腎小管上皮細胞的主要轉運體[10-11]。本研究顯示，二甲雙胍與OCT相關的聯(lián)用藥物有美托洛爾25例(9.5%)和羅格列酮14例(5.3%)。馬彥榮等[20]關于美托洛爾對大鼠二甲雙胍藥動學影響的研究表明，與二甲雙胍單藥相比，二甲雙胍聯(lián)合美托洛爾應用中的二甲雙胍Cmax顯著降低(P<0.01)，平均滯留時間(MRT)、半衰期(t1/2)和表觀分布容積(V)顯著增加(P<0.05)。由此可見，美托洛爾顯著增加了二甲雙胍的體內(nèi)分布，降低了其血藥濃度。另有文獻提示，美托洛爾可能是OCT2的底物和抑制劑[21]。Bachmakov等[16]利用高表達OCT1細胞研究發(fā)現(xiàn)，羅格列酮能夠通過OCT1降低細胞對MPP+和二甲雙胍的攝取。因此，二甲雙胍與美托洛爾或羅格列酮聯(lián)用時，其藥代動力學均可受到顯著影響，處方醫(yī)師應謹慎聯(lián)用二者。

格列齊特、格列美脲和瑞舒伐他汀均為OATP1B1和OATP1B3底物，在與OATP1B1的結合方面，格列齊特和瑞舒伐他汀的能力基本相當，而格列美脲強于瑞舒伐他汀；與OATP1B3的結合方面，格列齊特和格列美脲均強于瑞舒伐他汀[12]。因此，當格列齊特和格列美脲分別與瑞舒伐他汀聯(lián)合應用時，可能發(fā)生競爭性抑制，繼而導致DDIs的發(fā)生。另外，格列本脲不僅是OATP2B1和P-gp的底物，還是OATP1B1和OATP1B3的抑制劑，并呈現(xiàn)濃度依賴性[13]，故與瑞格列奈聯(lián)用時，格列本脲可能會通過競爭性抑制OATP1B1及P-gp而發(fā)生DDIs。此外，在與磺脲類藥物聯(lián)用的其他藥物中，與其底物重合或對其底物有抑制或誘導作用的藥物有：厄貝沙坦、瑞舒伐他汀和來氟米特(均為CYP2C9底物)，氯吡格雷(CYP2C19底物和CYP2C9抑制劑)，奧美拉唑(CYP2C19強抑制劑)。Parekh等[22]研究提示，2型糖尿病患者在應用磺脲類藥物時聯(lián)合使用CYP2C9抑制劑，可增加患者低血糖的發(fā)生風險，且在老年患者中更為顯著。李赟等[23]研究表明，CYP2C9和CYP2C19的基因多態(tài)性或酶活性改變對磺脲類藥物的代謝及不良反應的發(fā)生均可產(chǎn)生顯著影響。

然而，這種代謝酶和轉運體介導的DDIs并非絕對，例如吡格列酮和瑞格列奈均為CYP3A4和CYP2C8的底物，且吡格列酮在體外還表現(xiàn)為CYP3A4抑制劑[24]，理論上二者聯(lián)用可能會發(fā)生DDIs。但是，Kajosaari等[25]的一項隨機、交叉臨床研究表明，在健康受試者體內(nèi)，吡格列酮不會增加瑞格列奈的血藥濃度，可能由于其較強的血漿蛋白結合能力，使得吡格列酮在體內(nèi)對CYP3A4和CYP2C8抑制作用較弱。湯麗玲等[26]研究也發(fā)現(xiàn)，吡格列酮單藥和吡格列酮與瑞格列奈聯(lián)用在健康人體的藥代動力學行為相近，提示瑞格列奈對吡格列酮及其主要活性代謝物的藥代動力學無顯著影響。

理論上可能存在的DDIs并非一定會給患者造成損傷，但聯(lián)合用藥影響不良反應發(fā)生的文獻報道并不少見。修雙玲等[27]報道，8例應用他汀類藥物的糖尿病患者出現(xiàn)肌病，其中2例確診為橫紋肌溶解癥，3例為肌炎，3例為較輕肌痛。衛(wèi)晉菲等[28]對41例瑞格列奈致不良反應的文獻報道進行了分析，其中6例患者聯(lián)合應用了二甲雙胍，不良反應表現(xiàn)為皮疹、視覺異常和無癥狀低血糖等。余小漢[29]通過對13例卡托普利致頑固性低血糖病例分析發(fā)現(xiàn)，低血糖反應在卡托普利聯(lián)用口服降糖藥時更常見。

綜上，該院門診患者服用降糖藥物時常合并應用治療其他疾病的多種藥物，處方中代謝酶和轉運體介導的潛在DDIs較為多見，成為不安全用藥的危險因素，處方醫(yī)師應學習藥物的藥代動力學特征，了解潛在DDIs發(fā)生的可能性，合理選擇聯(lián)合用藥，盡量避免聯(lián)合使用已有文獻報道存在DDIs的藥物，以降低患者的用藥風險。處方審核藥師也應加強學習，不斷提高處方審核能力，及時發(fā)現(xiàn)不合理聯(lián)合用藥的現(xiàn)象，并給予建議及干預，提高藥物治療的安全性。