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    一例賁門癌患者服用阿帕替尼發(fā)生缺血性腦卒中的病例分析

    2020-12-28 08:20:27喬涌起范琳琳袁振南戴媛媛
    實(shí)用藥物與臨床 2020年2期
    關(guān)鍵詞:阿帕替尼阿帕藥師

    賈 貝,喬涌起,范琳琳,王 浩,袁振南,戴媛媛*

    0 引言

    阿帕替尼是新一代口服小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 (Vascular endothelial growth factor-2,VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑,主要通過高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性,阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGFR)與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成,發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。相關(guān)指南指出,多項(xiàng)臨床研究表明,采用阿帕替尼治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌療效確切,具有一定的客觀療效和明顯的生存獲益[2]。阿帕替尼于2014年批準(zhǔn)上市,用于晚期胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的治療。其常見不良反應(yīng)包括高血壓、手足綜合征、蛋白尿、出血等,由于上市時(shí)間短,藥物的不良反應(yīng)及相應(yīng)的防治措施在逐步的觀察和積累中。

    本文報(bào)道了1例口服阿帕替尼治療賁門癌的患者,在服藥51 d后發(fā)生了缺血性腦卒中,經(jīng)過分析,考慮缺血性腦卒中這一臨床事件的發(fā)生是由于阿帕替尼的藥物不良反應(yīng)所致。患者服用阿帕替尼后出現(xiàn)高血壓且未得到良好控制可能是發(fā)生缺血性腦卒中的原因之一。同時(shí),雖然尚未見到阿帕替尼導(dǎo)致血栓形成的文獻(xiàn)報(bào)道,但作為新型抗血管生成藥物,此病例中患者發(fā)生缺血性腦卒中無法排除阿帕替尼導(dǎo)致血栓形成的可能性。

    1 病例資料

    現(xiàn)病史:患者,女,48歲,身高168 cm,體重44 kg,體表面積1.47 m2,主因賁門癌術(shù)后放療、化療后復(fù)發(fā),于2018年8月25日入我院內(nèi)科行化療。

    既往史:患者于2017年11月確診賁門癌,無法直接手術(shù)治療,在我院先行4周期新輔助化療,化療方案為奧沙利鉑130 mg (1次,d1)+替吉奧60 mg (2次/d,d1~d10),每2周為1個(gè)周期,療效評(píng)價(jià)PR。2018年3月1日在我院胸外科行左開胸賁門癌根治術(shù),術(shù)后行放療25次。之后患者于2018年7月5日開始行替吉奧聯(lián)合阿帕替尼的口服靶向維持治療,替吉奧用法為40 mg (2次/d,d1~d10),每2周為1個(gè)周期,阿帕替尼用法為0.125 g,1次/d。2018年8月21日復(fù)查CT,考慮賁門癌術(shù)后復(fù)發(fā)。否認(rèn)糖尿病、冠心病等慢性疾病,服用阿帕替尼前無高血壓病史,血壓維持在100/70 mmHg左右。否認(rèn)其他用藥史,否認(rèn)藥物食物過敏史,否認(rèn)煙酒史,月經(jīng)、婚育史無特殊,父親有胃癌病史,否認(rèn)其他遺傳病史。

    藥物不良反應(yīng)史:患者在服用阿帕替尼第2日即出現(xiàn)頭暈、乏力等癥狀,測(cè)量血壓,收縮壓達(dá)150 mmHg,考慮為阿帕替尼導(dǎo)致的不良反應(yīng),于是降低阿帕替尼服用劑量為0.062 5 g,1次/d,并服用纈沙坦80 mg,1次/d控制血壓。

    入院查體:神志清楚,精神尚可,飲食較差,查體無異常,生命體征穩(wěn)定。體溫36.5 ℃,脈搏80次/min,呼吸18次/min,血壓120/80 mmHg。實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞4.18×109/L,中性粒細(xì)胞百分比71.3%,血紅蛋白116 g/L,血小板151×109/L,鉀離子3.53 mmol/L,鈣離子2.38 mmol/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶11 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32 U/L,血糖5.97 mmol/L,肌酐54 μmol/L,糖類抗原19-9:28.72 U/ml,糖類抗原72-4:148.90 U/ml,癌胚抗原65.30 U/ml。

    入院診斷:賁門癌(ypT4aN3a→pT4aN3aM1),胃左區(qū)、腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)、腹膜后淋巴結(jié)、大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移,4周期新輔助化療后術(shù)后復(fù)發(fā),雙側(cè)附件區(qū)結(jié)節(jié),右肺結(jié)節(jié),腹腔積液,盆腔積液。

    治療經(jīng)過:考慮既往治療有效,本次入院繼續(xù)采用奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧的化療方案,并停用阿帕替尼。8月25日給予患者奧沙利鉑130 mg靜脈滴注,替吉奧40 mg,2次/d口服,當(dāng)晚患者出現(xiàn)頭痛,性質(zhì)難以描述,難以入睡。查體無異常,給予口服鹽酸曲馬多緩釋片50 mg,q12h、艾司唑侖2 mg,1次對(duì)癥治療,至26日凌晨有所緩解。后準(zhǔn)予出院繼續(xù)完成其余化療方案。26日下午,患者在家中逐漸出現(xiàn)四肢乏力、行走緩慢、不能言語等癥狀,可點(diǎn)頭答應(yīng),無大小便失禁及口角歪斜,無惡心嘔吐,患者未予治療。27日凌晨癥狀加重,不能行走,伴小便失禁,急診頭顱增強(qiáng)CT提示大腦左側(cè)基底節(jié)區(qū)梗死。轉(zhuǎn)入ICU治療。入ICU查體:體溫36 ℃,心率55次/min,血壓144/91 mmHg,呼吸21次/min,外周血氧飽和度100%,神志清楚,自主睜眼,言語障礙,可簡(jiǎn)單遵囑活動(dòng),格拉斯哥評(píng)分E4V1M6,雙瞳等大,對(duì)光反射存在,口角無偏斜,伸舌不能配合,四肢肌張力正常,左側(cè)肢體肌力4級(jí),右側(cè)肢體肌力0~1級(jí),右側(cè)巴氏征陽性。凝血功能檢查提示:纖維蛋白原0.96 g/L,D-dimer 7.69 mg/L,纖維蛋白原降解產(chǎn)物66.35 μg/ml。給予患者心電監(jiān)護(hù),20%甘露醇靜滴脫水,阿司匹林100 mg、阿托伐他汀20 mg胃管入,啟動(dòng)缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防,人纖維蛋白原1 g靜脈滴注等其他對(duì)癥治療。28日入室后2 d,患者生命體征平穩(wěn),查體同前。凝血功能檢查提示,纖維蛋白原1.30 g/L,D-dimer 20.00 mg/L,纖維蛋白原降解產(chǎn)物86.05 μg/ml。繼續(xù)給予缺血性腦卒中二級(jí)預(yù)防,并補(bǔ)充纖維蛋白原,加用低分子肝素4 100 IU,1次/d抗凝治療,其余治療同前。31日入室第5天,患者查體同前,行頭顱CT檢查,提示無明顯變化。凝血方面,纖維蛋白原1.56 g/L,D-dimer 7.95 mg/L,纖維蛋白原降解產(chǎn)物40.06 μg/ml,治療同前。9月3日,患者病情穩(wěn)定,未訴特殊不適,神經(jīng)科查體同前,家屬要求出院轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)康復(fù)治療,辦理出院。

    隨訪:患者于9月30日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院因多器官功能衰竭死亡。

    2 討論

    關(guān)于患者發(fā)生缺血性腦卒中的原因,首先考慮既往病史,通過問診及查閱相關(guān)病歷記錄后發(fā)現(xiàn),患者在入院時(shí)及發(fā)病后除血中同型半胱氨酸升高外,并無其他與卒中發(fā)生相關(guān)的檢驗(yàn)指標(biāo)的異常,且患者既往無高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙、心臟疾病等腦血管病高危因素。因此,排除患者基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致腦卒中的可能。

    其次,考慮患者腦卒中的發(fā)生是否與所患腫瘤疾病有關(guān)。通過查閱既往檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn),沒有影像學(xué)證據(jù)支持患者之前存在腫瘤腦轉(zhuǎn)移的情況,8月27日當(dāng)天的腦部增強(qiáng)CT顯示,除梗死部位的低密度影外,無其他腫瘤轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的占位效應(yīng)等異常影像。7月11日術(shù)后放療后復(fù)查的頸部CT顯示,患者左頸內(nèi)靜脈至左頭臂靜脈內(nèi)新發(fā)長(zhǎng)條狀充盈缺損,醫(yī)生考慮瘤栓可能。惡性腫瘤患者,尤其是晚期患者,由于腫瘤細(xì)胞釋放的某些物質(zhì)會(huì)導(dǎo)致患者處于高凝狀態(tài)[3],易發(fā)生血栓,使得惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比非腫瘤患者至少增加4~6倍[4]。另外,腫瘤細(xì)胞在循環(huán)系統(tǒng)的遷移也可能導(dǎo)致癌栓或瘤栓的形成,其中報(bào)道較多的有肝細(xì)胞癌導(dǎo)致門靜脈癌栓的形成[5]以及甲狀腺惡性腫瘤導(dǎo)致頸內(nèi)靜脈瘤栓的形成[6]等。腫瘤導(dǎo)致血栓形成一般在靜脈系統(tǒng),由于動(dòng)脈系統(tǒng)的血流較快,加之動(dòng)靜脈血栓形成機(jī)制不同,使得腫瘤相關(guān)血栓的形成較少在動(dòng)脈系統(tǒng)發(fā)現(xiàn),因此,不考慮患者的腦卒中是由于腫瘤疾病進(jìn)展所導(dǎo)致。

    在排除患者個(gè)人史及疾病的原因后,考慮不良事件的發(fā)生可能與相關(guān)藥物的不良反應(yīng)更為相關(guān)?;颊邚?月5日開始口服阿帕替尼進(jìn)行賁門癌的輔助化療。阿帕替尼作為新一代口服VEGFR-TKI藥物,上市時(shí)間較短,目前還沒有發(fā)現(xiàn)關(guān)于阿帕替尼導(dǎo)致血栓的相關(guān)報(bào)道。但與阿帕替尼作用機(jī)制相同的藥物Ramucirumab,已有導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)生的病例報(bào)告[7]。Ramucirumab是一種重組單克隆抗體,可與VEGFR-2結(jié)合抑制血管生成,被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期胃癌和結(jié)腸癌,目前還沒有在我國(guó)上市。在REGARD試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[8],ramucirumab單藥治療組發(fā)生包括缺血性腦卒中在內(nèi)的動(dòng)脈血栓栓塞事件(4/238)多于安慰劑組(0/117)(P=0.55)。一項(xiàng)納入11項(xiàng)臨床試驗(yàn)的關(guān)于ramucirumab相關(guān)的心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析顯示[9],ramucirumab治療患者中,所有動(dòng)脈血栓事件的發(fā)生率為1.1%~11%,但相對(duì)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR)為0.97(95%CI:0.62~1.52,P=0.91),相比對(duì)照組沒有顯著增加,這可能與不同臨床研究中患者相關(guān)危險(xiǎn)因素(如動(dòng)脈粥樣硬化)存在差異有關(guān)。

    另外,與阿帕替尼作用機(jī)制類似的貝伐珠單抗,其所報(bào)道的不良反應(yīng)中可見到患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。貝伐珠單抗是一種重組的人源化單克隆抗體,可以選擇性地與人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性,從而減少腫瘤的血管形成[10-13]。1項(xiàng)包括22項(xiàng)RCT,共13 185例患者的Meta分析顯示,聯(lián)合貝伐珠單抗組較對(duì)照組,直腸癌患者的動(dòng)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)均明顯增加(RR=1.334,95%CI:1.191~1.494,P<0.001),其中,包括腦卒中在內(nèi)的動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)增加更為顯著(RR=1.627,95%CI:1.162~2.279,P=0.005)[14]。另有研究顯示,貝伐珠單抗聯(lián)合化療與單純化療相比,動(dòng)脈血栓栓塞事件總發(fā)生率分別為3.84%和1.66%,風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。

    此外,一項(xiàng)納入18項(xiàng)研究的針對(duì)抗血管生成藥物聯(lián)合化療對(duì)比單純化療治療晚期結(jié)直腸癌的Meta分析顯示,抗血管生成藥物聯(lián)合化療組的動(dòng)靜脈血栓發(fā)生率顯著增加(OR=1.57,95%CI:1.28~1.92,P<0.000 1)[16]。此類藥物導(dǎo)致血栓形成的機(jī)制可能與抗血管生成對(duì)血管內(nèi)皮的破壞與損傷有關(guān),抗血管生成藥物抑制VEGFR受體可使內(nèi)皮下膠原暴露[17],激活凝血系統(tǒng),從而血栓發(fā)生率明顯增加。因此,不排除患者長(zhǎng)時(shí)間服用阿帕替尼導(dǎo)致動(dòng)脈血栓形成進(jìn)而引發(fā)腦卒中的不良事件。

    患者在口服阿帕替尼后出現(xiàn)血壓升高的不良反應(yīng)同樣值得關(guān)注。高血壓是阿帕替尼等大多數(shù)抗血管生成藥物最常見的不良反應(yīng)[18-19]。Meta分析顯示,NSCLC患者應(yīng)用VEGFR-TKI可增加發(fā)生高血壓和嚴(yán)重高血壓的風(fēng)險(xiǎn)[20]。不同抗血管生成藥物的高血壓發(fā)生率也不同[21]。阿帕替尼的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究顯示,高血壓發(fā)生率為36.32%,其中3級(jí)高血壓發(fā)生率為5.38%,未見4級(jí)血壓升高[2]。VEGFR-TKI導(dǎo)致高血壓的機(jī)制尚不明確,可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞NO利用下降有關(guān)[22],此外,還有組織損傷學(xué)說、信號(hào)通路學(xué)說等[21]。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)發(fā)布的通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版(Common Terminology Criteria Adverse Events Version 4.0,CTCAE v4.0),本例患者既往血壓正常,服用阿帕替尼后收縮壓升高至150 mmHg,且有頭暈癥狀,屬于2級(jí)不良反應(yīng),建議對(duì)該不良反應(yīng)進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)。美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(National Cancer Institute)心血管毒性小組對(duì)進(jìn)行VEGF抑制劑治療的患者的血壓管理中,也建議應(yīng)積極管理升高的血壓,以避免與其相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生[23]。說明書及其他相關(guān)指南建議,2級(jí)高血壓不良反應(yīng)可不必調(diào)整藥物劑量或在醫(yī)生建議下調(diào)整劑量,但應(yīng)采取降壓治療[2]。

    本例患者在服用阿帕替尼第2天即出現(xiàn)頭痛頭暈、乏力等癥狀,收縮壓達(dá)150 mmHg,表現(xiàn)出了強(qiáng)烈的不適?;颊咴诎l(fā)生血壓升高后,及時(shí)就醫(yī)并按照醫(yī)囑降低了阿帕替尼服藥劑量,同時(shí),服用降壓藥物纈沙坦80 mg/d進(jìn)行降壓治療。患者此后并未對(duì)血壓進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè),因此血壓的控制具體情況不得而知。藥師繼續(xù)問診發(fā)現(xiàn),即使后來阿帕替尼的服藥劑量下調(diào),患者仍時(shí)常出現(xiàn)頭暈等癥狀,推斷患者血壓升高的情況并未充分緩解,血壓控制并不理想。追究原因發(fā)現(xiàn),患者既往沒有高血壓等慢性疾病,對(duì)高血壓的危害認(rèn)識(shí)不夠,患者僅在有癥狀時(shí)才進(jìn)行血壓測(cè)量并服藥控制。藥師認(rèn)為,服用降壓藥物的依從性差,是造成患者在不良反應(yīng)發(fā)生期間血壓控制差的原因。

    相關(guān)指南指出,高血壓是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素,建議高血壓患者嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血壓,規(guī)律藥物控制治療[24]。因此,考慮本例患者缺血性腦卒中的發(fā)生可能與服用阿帕替尼后出現(xiàn)的血壓升高以及血壓沒有得到良好控制有關(guān)。

    有研究者對(duì)抗血管生成藥物所致血栓不良反應(yīng)進(jìn)行綜述,發(fā)現(xiàn)患者動(dòng)脈血栓事件的發(fā)生與抗血管生成藥物的種類、腫瘤類型、患者基線特征以及所聯(lián)合的化療藥物有關(guān),顯著增加動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的因素包括結(jié)腸癌[25]、單用抗血管藥物給藥方案、藥物索拉非尼或培唑帕尼的使用等[26],而聯(lián)合吉西他濱的治療方案風(fēng)險(xiǎn)較低?;颊哐L(fēng)險(xiǎn)的增加可能還與腫瘤轉(zhuǎn)移、高齡、高血壓、高凝狀態(tài)等相關(guān),因此,定期監(jiān)測(cè)相關(guān)臨床體征及檢驗(yàn)結(jié)果同樣重要,特別是在患有動(dòng)脈血栓事件其他危險(xiǎn)因素的患者群體中。這些經(jīng)驗(yàn)可用于識(shí)別服用阿帕替尼容易發(fā)生血栓不良反應(yīng)的患者。

    患者服用阿帕替尼治療期間,藥師應(yīng)重視對(duì)患者進(jìn)行藥物不良反應(yīng)相關(guān)知識(shí)的教育,告知常見不良反應(yīng),在出現(xiàn)新發(fā)癥狀時(shí)及時(shí)咨詢或就診并積極處理相關(guān)不良反應(yīng)。以本文患者為例,在出現(xiàn)言語肢體障礙時(shí),應(yīng)及時(shí)就診排除心腦血管意外,而不是待病情加重后再去就診,錯(cuò)過最佳救治時(shí)機(jī);出現(xiàn)血壓升高時(shí),及時(shí)就診評(píng)估,根據(jù)病情調(diào)整用藥劑量或停藥,并進(jìn)行正規(guī)的降壓治療,按時(shí)服用藥物,常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓。

    隨著越來越多的口服靶向抗腫瘤藥物的問世,促進(jìn)其合理使用也已成為目前腫瘤臨床藥師工作的重要內(nèi)容[27],該類藥物在表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤療效的同時(shí),也深刻地改變了腫瘤內(nèi)科治療的方式。與化療比較,口服靶向抗腫瘤藥物不良反應(yīng)輕微,患者服用方便,許多治療方案可以在家完成,這也將更多的腫瘤患者由住院患者變成了門診患者。正因?yàn)槿绱?,口服靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)更容易被忽視,如何更好地針對(duì)此類人群開展臨床藥學(xué)服務(wù),是腫瘤??婆R床藥師面臨的重要任務(wù)。

    首先,應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者合理用藥的宣教,提高患者識(shí)別藥物不良反應(yīng)的能力。相關(guān)綜述結(jié)果表明,對(duì)于抗血管生成藥物導(dǎo)致的高血壓的診斷和治療,越來越多的證據(jù)支持患者在家中進(jìn)行,這樣可以更早地發(fā)現(xiàn)血壓異常升高[28]。我院目前也正在探索通過門診藥物咨詢,重點(diǎn)進(jìn)行口服靶向抗腫瘤藥物合理使用的宣教。通過發(fā)放小卡片等形式告知患者用藥注意事項(xiàng),收集患者藥物不良反應(yīng)信息并進(jìn)行用藥教育,使患者了解藥物相關(guān)知識(shí),提高患者識(shí)別嚴(yán)重不良反應(yīng)的能力。

    其次,對(duì)于發(fā)生的藥物不良反應(yīng),作為臨床藥師,要積極參與到患者的治療中,幫助其進(jìn)行正確合理的用藥監(jiān)護(hù)。有醫(yī)院通過構(gòu)建不良反應(yīng)管理團(tuán)隊(duì),建立藥師定期隨訪制度,來加強(qiáng)長(zhǎng)期口服靶向抗腫瘤藥物患者的用藥教育及相關(guān)不良反應(yīng)的管理,提高了患者的用藥依從性和生活質(zhì)量[29]。開展藥學(xué)門診也可以幫助患者正確應(yīng)對(duì)藥物不良反應(yīng)。有研究表明,臨床藥師在用藥門診參與高血壓患者的用藥管理,為患者制訂個(gè)體化藥學(xué)服務(wù),保證了患者用藥安全和有效[30]。

    目前,隨著醫(yī)改的深入,臨床藥學(xué)的發(fā)展取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步,越來越多的臨床藥師,包括腫瘤臨床藥師,通過對(duì)患者進(jìn)行藥學(xué)問診、藥物重整、醫(yī)囑審核等工作來參與到臨床工作實(shí)踐中去,在識(shí)別患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)、保證患者用藥安全方面起到了重要作用。然而,目前臨床藥師數(shù)量的不足以及對(duì)患者的藥學(xué)服務(wù)無法做到全覆蓋,為避免患者承受治療藥物所帶來的“傷害”,還需要全體藥師的共同努力。

    3 總結(jié)

    口服靶向抗腫瘤藥物給患者帶來的不良反應(yīng)需要受到臨床醫(yī)師及藥師的重視,臨床藥師需關(guān)注新型抗腫瘤藥物治療前沿,尤其在新藥不良反應(yīng)方面,應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的用藥監(jiān)護(hù),做好相關(guān)的患教工作。只有重視和積極處理藥物相關(guān)不良反應(yīng),才能提高患者藥物治療的安全性和有效性,使患者在藥物治療過程中真正受益。

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