HBsAg不同載量的HBeAg陽性慢性乙型肝炎對(duì)恩替卡韋治療應(yīng)答比較

鐘大明 藍(lán)柏釗 歐超蘭 陳開革 溫靜 李嘉麗 周甦 莫穆隆 梁柱石

恩替卡韋是各個(gè)指南推薦的一線抗HBV藥物，其臨床療效得到普遍認(rèn)同，然而近年陸續(xù)有研究提示CHB患者乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitis B surface antigen, HBsAg)定量越高越容易出現(xiàn)恩替卡韋治療應(yīng)答不佳、病毒學(xué)反彈[1-4]。為了進(jìn)一步驗(yàn)證HBsAg高量CHB患者存在恩替卡韋抗病毒治療應(yīng)答不佳的情況，筆者對(duì)恩替卡韋治療48周以上并用羅氏HBsAg ll quant ll試劑電發(fā)光法檢測(cè)HBsAg的CHB患者資料進(jìn)行了回顧分析。

資料與方法

一、 資料來源

病例資料來源于2014年1月至2017年12月間在梧州市第三人民醫(yī)院肝病科門診抗病毒治療隨訪的CHB患者，病例入選標(biāo)準(zhǔn):①診斷、抗病毒治療適應(yīng)證、療程中隨訪監(jiān)測(cè)均符合中國《慢性乙型病毒性肝炎防治指南2015年版》標(biāo)準(zhǔn)；②需屬于初治的HBeAg陽性CHB患者，用恩替卡韋治療達(dá)到48周以上;③治療前用過羅氏HBsAg ll quant ll試劑電發(fā)光法檢測(cè)HBsAg定量;④剔除有肝硬化或肝癌、治療用藥和監(jiān)測(cè)不規(guī)則、合并其他病毒感染和其他疾病的患者。從醫(yī)院隨訪管理系統(tǒng)檢索查找病例,在2014年1月至2017年12月間符合入選標(biāo)準(zhǔn)者共112例;其中HBsAg<10 000 IU/mL者61例,平均年齡(34.44±12.37)歲，其中男43例，女18例,HBsAg≥10 000 IU/mL者51例,平均年齡(29.31±8.60)歲，其中男36例，女15例。

二、抗病毒治療和應(yīng)答判斷標(biāo)準(zhǔn)

兩組患者均用國產(chǎn)恩替卡韋0.5 mg/d治療，在HBV-DNA低于檢測(cè)線之前，每4周隨訪檢測(cè)一次，HBV-DNA低于檢測(cè)線之后改為每12周隨訪檢測(cè)一次，采集抗病毒治療第4周、8周、12周、24周、36周及48周的檢測(cè)數(shù)據(jù)。參照中國《慢性乙型病毒性肝炎防治指南2015年版》，在治療過程中，血清 HBV-DNA 低于檢測(cè)下限定為獲得病毒學(xué)應(yīng)答；依從性良好的患者，治療24周時(shí)HBV-DNA較基線下降幅度>1log10IU/mL，但仍可檢測(cè)到者定為應(yīng)答不佳。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查方法 治療前和隨訪檢測(cè)項(xiàng)目主要有肝腎功能、甲胎蛋白(AFP)、HBV血清標(biāo)志物、HBV DNA定量、B超等，肝腎功能、AFP使用德國羅氏公司產(chǎn)的全自動(dòng)生化分析儀COBAS C-311及進(jìn)口配套試劑檢測(cè)，HBV-DNA定量使用ABI7500實(shí)時(shí)熒光定量?jī)x和國產(chǎn)試劑檢測(cè)，部分患者加做高敏HBV-DNA定量核實(shí)，由第三方檢驗(yàn)中心使用COBAS TaqMan48檢測(cè)儀和配套試劑檢測(cè)；HBV血清標(biāo)志物中的乙肝表面抗原定量羅氏HBsAg ll quant ll試劑電發(fā)光法，e抗原、核心抗體使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)。在HBV-DNA低于檢測(cè)線之前，每4周隨訪檢測(cè)一次，HBV DNA低于檢測(cè)線之后則改為每12周隨訪檢測(cè)一次。

四、分析與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、 基線指標(biāo)持點(diǎn)

兩組病例抗病毒治療前的基線指標(biāo)見表1，在抗病毒治療前兩組病例的ALT、AST無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HBsAg≥10 000 IU組呈年齡相對(duì)較小和HBV-DNA的載量相對(duì)較大的特點(diǎn)。

三、抗病毒治療48周后HBsAg定量變化比較

HBsAg≥10 000 IU組病例HBsAg 基線中位數(shù)為251 454.54 (IU/mL)，抗病毒治療48周后HBsAg中位數(shù)為17309.11 (IU/mL)；HBsAg<10 000 IU組病例HBsAg基線中位數(shù)為4 432.51 (IU/mL)，抗病毒治療48周后HBsAg中位數(shù)為25 016.47 (IU/mL)。HBsAg≥10 000 IU組下降更明顯。

四、病毒學(xué)應(yīng)答率比較

HBsAg≥10 000 IU組患者抗病毒治療第4周、8周、12周、24周、36周、48周的病毒應(yīng)學(xué)應(yīng)答例數(shù)分別為4(7.84%)、17(33.33%)、22(43.14%)、23(45.10%)、23(15.10%)、26(50.98%)；而HBsAg<10 000 IU組分別為17(27.87%)、25(40.98%)、40(65.57%)、47(77.05%)、52(85.25%)。

兩組患者病毒學(xué)應(yīng)答率的比較在第12周開始有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在48周時(shí)兩組毒學(xué)應(yīng)答不佳率分別為49.02%、14.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

討 論

在應(yīng)用NAs抗病毒治療且依從性好的情況下，治療24周時(shí)HBV-DNA 較基線下降幅度>1 log10IU/mL，但仍可檢測(cè)到者稱為應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答，而對(duì)于高耐藥基因屏障的恩替卡韋和替諾福韋，判定時(shí)間為12個(gè)月(48周)[5-6]。隨著恩替卡韋在臨床上的逐漸推廣, HBsAg高量CHB患者應(yīng)用恩替卡韋治療容易出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答不佳、病毒學(xué)反彈的情況可能是一類尚未被關(guān)注的問題。

本研究病例均為HBeAg陽性CHB患者，都具有抗病毒治療適應(yīng)癥，HBsAg≥10 000 IU組與HBsAg<10 000 IU組在抗病毒治療后兩組患者的ALT都呈進(jìn)行性下降，在各治療檢測(cè)周數(shù)兩組患者ALT下降的幅度比較無明顯差別，提示兩組患者治療前肝炎程度大致相同。在第12周開始HBsAg<10 000 IU組獲得病毒學(xué)應(yīng)答率便高于HBsAg≥10 000 IU組，到了第48周，HBsAg<10 000 IU組病毒學(xué)應(yīng)答率為85.25%, 病毒學(xué)應(yīng)答情況與文獻(xiàn)報(bào)道的相近似[7]，而HBsAg≥10 000 IU組獲得病毒學(xué)應(yīng)答率為50.98%，顯著低于HBsAg<10 000 IU組(P<0.01)，提示HBsAg高量的HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用恩替卡韋治療獲得病毒學(xué)應(yīng)答率相對(duì)較低。

表1 兩組病例抗病毒治療前的基線指標(biāo)

早有研究提示HBeAg陽性CHB患者的HBsAg定量與肝組織內(nèi)HBVcccDNA密切相關(guān)[8-10]，血清HBsAg定量是衡量受HBV感染肝細(xì)胞數(shù)量的標(biāo)志，可作為評(píng)價(jià)受感染細(xì)胞替代指標(biāo)[11-12]。HBsAg高量的HBeAg陽性CHB患者容易發(fā)生恩替卡韋應(yīng)答不佳，是否與肝組織內(nèi)HBV感染肝細(xì)胞數(shù)量多或HBVcccDNA含量過多而免疫清除能力又處微弱狀態(tài)有關(guān)還有待進(jìn)一步研究。