新型冠狀病毒肺炎誘發(fā)HBV再激活1例

黃紹萍 涂傳濤 劉敏 尚祉胤 盧洪洲

患者,男性，54歲，因“咳嗽、咳痰5 d，發(fā)熱伴氣促2 d”于2020 年2月4日收住上海市(復旦大學附屬)公共衛(wèi)生臨床中心?；颊哂?020年1月31日自覺“受涼”后出現(xiàn)咳嗽、咳痰，起始為黃痰后轉(zhuǎn)變?yōu)榛野咨狄?，逐漸出現(xiàn)胸悶和氣促，無惡心、嘔吐、腹瀉。2月2日因夜間咳嗽后氣促加重至附近醫(yī)院急診就醫(yī)。測體溫：37.8 ℃，胸部CT示兩肺炎癥滲出病變，病毒性肺炎可疑；血常規(guī)無異常，血糖16.9 mmol/L，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高(具體不詳)。予達菲、雙環(huán)醇、口服降糖藥物以及祛痰靈化痰等對癥治療。隨后送至區(qū)級中心醫(yī)院發(fā)熱門診，經(jīng)鼻咽部拭子檢測新型冠狀病毒(SARS-ConV-2)核酸陽性，并經(jīng)CDC確認，擬診“SARS-ConV-2感染”收入本中心應急病房診治。流行病學調(diào)查表明，患者1月19至21日因開企業(yè)年會接觸過后來確診的患者。既往史，有高血壓病史5年，未規(guī)律藥物治療，平時血壓最高達150/100 mmHg；有血糖升高病史，空腹血糖7.0 mmol/L左右，未使用藥物治療。發(fā)現(xiàn)HBsAg(+)近40年，曾使用茵陳等中藥治療，肝功能持續(xù)正常，HBeAg(-)，HBV DNA<500 IU/mL。否認吸煙、飲酒史。否認特殊藥物使用史。

入院后查體: 神志清楚，精神可，心肺聽診無殊。2月4日胸部CT平掃示：兩肺彌漫性冠狀病毒性肺炎改變(圖1)；腹部超聲檢查提示：輕度脂肪肝、膽囊結(jié)石。實驗室檢查：WBC 4.23×109/L ，RBC 4.85×1012/L，Hb 147.00 g/L，PLT 121×109/L ，N 70.70 % ，L 20.60 %，超敏CRP 23.58 mg/L。肝功能及細胞免疫檢測分別見表1與表2。PA 98.34 mg/L，Cr 73.44 μmol/L，血糖 20.82 mmol/L；免疫檢驗：HBsAg>250 IU/mL，HBeAg 0.403 S/CO，抗-HBe 0.01 S/CO，抗-HBc 13.42 S/CO，抗-HCV (-)，抗梅毒螺旋體抗體(-)，抗HIV抗體(-),HBV DNA定量384 IU/L。入院后診斷：(1)SARS-ConV-2肺炎(普通型)；(2)高血壓1級,高危組；(3)HBeAg陰性慢性乙型肝炎(CHB)；(4)2型糖尿病。

治療經(jīng)過：住院期間給予胰島素、阿卡波糖、絡(luò)活喜、莫西沙星片、雙環(huán)醇等對癥治療；克力芝抗病毒；健脾化濕等保肝防肺纖維化中藥制劑治療；復查生化：ALT 50 U/L，AST 38 U/L，Alb 33.7 g/L，血糖 9.21 mmol/L?；颊唧w溫恢復正常，呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)，2月13日復查CT肺部影像學顯示較入院時炎癥有所吸收，連續(xù)兩次呼吸道病毒核酸檢測陰性(采樣時間間隔24 h)，經(jīng)專家組審核同意2月16日解除隔離出院?；颊咦≡浩陂g體質(zhì)量減輕7 kg，血壓恢復正常，出院后停用降壓藥，僅服用阿卡波糖控制血糖。分別于2月28日與3月13日來院隨訪肝腎功能(見表1)和細胞免疫(見表2)等指標，發(fā)現(xiàn)肝功能明顯異常，結(jié)合3月13日HBV DNA定量檢測結(jié)果(30 500 IU/mL)，考慮HBV再激活。給予恩替卡韋分散片抗病毒治療，同時口服甘草酸二銨腸溶膠囊和水飛薊賓葡甲胺片保肝降酶處理。目前患者病情穩(wěn)定，進一步隨訪中。

注：(1)2月4日確診時肺部影像顯示片狀滲出不規(guī)則陰影。(2～5)分別為2月7日、2月10日、2月13日和2月28日肺部影像動態(tài)改變；(6)3月13日康復時影像學提示肺部炎癥完全消退。

圖1患者肺部CT掃描動態(tài)影像學變化

表1 患者肝功能主要生化指標動態(tài)檢測結(jié)果

表2 患者T細胞亞群動態(tài)檢測結(jié)果

討論我國是HBV感染的高發(fā)地區(qū).據(jù)估計，目前我國一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7 000萬例，其中CHB患者約2 000萬～3 000萬例[1]。乙型肝炎及其相關(guān)并發(fā)癥仍是導致影響我國人民健康的重大傳染性疾病，應重視慢性乙型肝炎的防治。

HBV感染是動態(tài)多變的過程，是由病毒活動與機體免疫平衡決定的。臨床上，部分患者可出現(xiàn)HBV再激活，即：HBsAg陽性/抗-HBc陽性，或HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者接受免疫抑制劑治療或化療時，HBV DNA較基線升高?2 lg IU/mL，或基線HBV DNA陰性者轉(zhuǎn)為陽性，或HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性[2-3]。在免疫抑制狀態(tài)下，存在于肝細胞核內(nèi)的共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)與HBV再激活有關(guān)[2-3]。本例患者HBsAg陽性近40年，平時肝功能持續(xù)正常，病毒載量低于500 IU/L，未接受抗病毒治療。入院時超聲檢查除脂肪肝外，并無慢性肝損傷依據(jù)。提示患者可能為非活動性HBsAg攜帶狀態(tài)。本次疫情期間不幸感染SARS-ConV-2，即使在感染康復后，轉(zhuǎn)氨酶仍居高不下，結(jié)合我們檢查HBV DNA載量進行性升高，確診為HBV再激活。單憑轉(zhuǎn)氨酶升高很難判斷，這是因為患者有明確脂肪肝和藥物使用史，也可導致轉(zhuǎn)氨酶升高。文獻報道SARS-ConV-2也可引起肝功能受損，已觀察到膽管細胞中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2(ACE-2)呈高表達[4]。值得一提的是，COVID-19患者中膽管損傷相關(guān)的特定指標(如ALP)并未明顯升高。

患者勞累及感染SARS-ConV-2后心理負擔、病毒本身等因素作用，促進患者免疫抑制，從而導致HBV再激活。細胞免疫檢查也提示CD8+ 細胞升高，CD8分子是MHCI類限制性T細胞識別抗原的輔助受體，能夠與MHCI類分子結(jié)合而輔助TCR識別其遞呈的抗原，并增強T細胞與抗原提呈細胞(APC)或靶細胞之間的相互作用[2,5]；約30%～35%的T細胞能夠表達CD8，并在活化后分化為細胞毒性T細胞(CTL)，殺傷攻擊被病毒寄生的細胞，引起免疫攻擊導致肝損傷[2]。目前HBV再激活推薦應用核苷類似物恩替卡韋和替諾福韋治療[2]，本例患者我們應用恩替卡韋治療。