妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥孕產(chǎn)婦血清膽汁酸水平與肝功能和妊娠結(jié)局的相關性

楊永紅 孫陽 李小蘭 李小松 孟燕

妊娠肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠期特有的并發(fā)癥之一，大多發(fā)生在妊娠20周以后，主要臨床表現(xiàn)為皮膚瘙癢和黃疸等，膽汁代謝紊亂和血清膽汁酸(TBA)水平升高是疾病發(fā)生和出現(xiàn)癥狀的主要原因[1-2]。ICP患者的血液處于高粘和高凝病理性狀態(tài)，不僅會影響胎兒宮內(nèi)缺血缺氧和體格發(fā)育，還會增加羊水污染和新生兒窒息的發(fā)生率[3]。對于孕產(chǎn)婦，會導致肝功能異常，增加微血栓和產(chǎn)后出血，影響自然分娩率，增加產(chǎn)褥期感染等可能[4]。為了對ICP孕產(chǎn)婦進行早期有效干預，降低產(chǎn)科風險，改善妊娠結(jié)局，現(xiàn)對不同TBA水平對ICP孕產(chǎn)婦的肝功能和妊娠結(jié)局的相關性進行回顧性分析，報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇2016年1月至2018年12月在重慶市黔江中心醫(yī)院婦產(chǎn)科參加孕期體檢和住院分娩的49例ICP孕產(chǎn)婦作為研究對象，年齡26～45歲，平均(28.4±3.7)歲；體質(zhì)量(24.7～29.5)kg/m2，平均(27.4±1.2)kg/m2；初產(chǎn)婦19例，經(jīng)產(chǎn)婦27例；孕次1～6次，平均(2.8±1.2)次；產(chǎn)次0～3次，平均(1.6±0.5)次；孕周36～42周，平均(39.2±1.1)周；ICP病程5～13周，平均8.6±2.3周。根據(jù)孕婦分娩前2周的血清TBA平均水平，10 μmol/L≤TBA<39.9 μmol/L為輕癥組，平均為23.4±5.6 μmol/L，共27例；TBA≥40 μmol/L為重癥組，平均為(50.1±6.8)μmol/L，共22例。將兩組孕產(chǎn)婦的一般資料比較，具可比性(P>0.05)。

二、病例選擇

(1)納入標準：根據(jù)黃疸、皮膚瘙癢等表現(xiàn)，實驗室和超聲檢查，符合妊娠期肝

內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)中的診斷標準[5]；經(jīng)過醫(yī)患溝通同意和醫(yī)院倫理評審。(2)排除標準：非膽汁淤積引起的皮膚瘙癢性疾??；病毒性肝炎、脂肪肝、肝膽系統(tǒng)結(jié)石或腫瘤等可能導致的阻塞性或溶血性黃疸；妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓病、妊娠早期劇吐等妊娠期其他并發(fā)癥等。

三、研究方法

(1)臨床干預：對于臨床癥狀明顯和/或血清TBA水平≥20 μmol/L胎兒或孕婦出現(xiàn)

產(chǎn)科異常情況者，及時給予有效干預措施。加強休息、提高睡眠質(zhì)量，緩解皮膚瘙癢癥

狀；使用S-腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等藥物降低膽汁酸水平，改善肝臟功能；加強胎兒監(jiān)測，必要時促胎肺成熟等。(2)觀察指標：分別于預產(chǎn)期前2周、1周和產(chǎn)前，抽取

孕產(chǎn)婦清晨空腹上肢靜脈血，采用全自動生化儀檢測TBA水平，病根據(jù)平均水平進行分組；同時檢測血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)和堿性磷酸酶(ALP)等指標；觀察兩組的圍產(chǎn)兒的羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和新生兒窒息等發(fā)生率，以及孕產(chǎn)婦的肝功能異常率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率和產(chǎn)褥感染率等指標。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、肝功能指標的比較

ICP重癥組TBil、DBil、ALT、γ-GT和ALP水平均高于ICP輕癥組，組間差異顯著(P<0.05)。見表1。

二、圍產(chǎn)兒異常指標的比較

ICP重癥組圍產(chǎn)兒的羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和新生兒窒息等發(fā)生率高于ICP輕癥組圍產(chǎn)兒，組間差異顯著(P<0.05)。見表2。

三、孕產(chǎn)婦異常指標的比較

ICP重癥組孕產(chǎn)婦肝功能異常率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率和產(chǎn)褥感染率等指標高于ICP輕癥組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

討 論

ICP的發(fā)病因素至今不明，可能與孕婦在妊娠期體內(nèi)雌激素水平紊亂、環(huán)境、藥物和遺傳等因素有關。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[6]，ICP可影響胎兒發(fā)育，增加胎兒畸形、羊水過多、宮內(nèi)窘迫等產(chǎn)科異常，嚴重者可致新生兒窒息，增加圍生兒死亡率；部分患者可出現(xiàn)產(chǎn)時或產(chǎn)后出血增加，降低自然分娩率，易誘發(fā)血栓形成，嚴重者可引發(fā)DIC等產(chǎn)科急危重癥[7]。因此，對ICP進行早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和有效干預，對降低產(chǎn)科風險和改善妊娠結(jié)局的意義重大。我們對ICP孕產(chǎn)婦根據(jù)血清TBA水平將其分成輕癥組和重癥組，分別觀察兩組患者的肝功能相關指標，圍生期母兒的異常率等指標。

表1 兩組肝功能指標的比較

表2 兩組圍產(chǎn)兒異常指標的比較

表3 兩組孕產(chǎn)婦異常指標的比較

ICP孕婦由于妊娠的進展等原因?qū)е麓萍に卮x異常，機體常處于高雌激素水平的狀態(tài)，肝臟對妊娠期生理性高雌激素水平的敏感性增高，導致肝細胞膜的Na+-K+-ATP酶活性明顯下降，出現(xiàn)膽汁代謝障礙[8]；膽固醇和卵磷脂的比例升高，刺激肝細胞表面的雌激素受體，使肝細胞合成蛋白質(zhì)功能紊亂，膽汁的排泄和回流出現(xiàn)異常，出現(xiàn)高膽汁酸血癥，患者的總膽汁酸等膽紅素代謝紊亂，出現(xiàn)輕度黃疸和皮膚瘙癢等膽汁淤積的癥狀[9]。隨著血清膽汁酸水平的升高，膽汁淤積癥狀越明顯，患者的蛋白質(zhì)合成功能出現(xiàn)明顯紊亂，肝臟功能受到進一步損害，ALT、γ-GT和ALP等肝功能損害的敏感指標出現(xiàn)明顯異常[10]。在本研究中，當ICP重癥組患者的TBA≥40 μmol/L時，其TBil、DBil、ALT、γ-GT和ALP的平均水平均高于ICP輕癥組，提示血清TBA水平與肝功能損害的程度呈正相關。

ICP孕婦的血清膽汁酸水平明顯升高后，胎兒的血清膽汁酸水平因為高濃度膽汁酸通過胎盤屏障而升高，引起胎兒的膽紅素代謝和排泄功能障礙，導致消化道功能紊亂，高膽鹽刺激腸蠕動而出現(xiàn)羊水污染[11]。高血清膽汁酸水平對胎盤的絨毛膜靜脈產(chǎn)生收縮效應，使胎盤的血液灌注量下降，易致胎盤宮內(nèi)窘迫和缺血缺氧[12]。高血清膽汁酸水平通過細胞毒作用干擾線粒體酶功能，增加子宮平滑肌的收縮力，誘發(fā)早產(chǎn)的出現(xiàn)上述原因均可影響胎兒的肺成熟，導致新生兒窒息的發(fā)生[13]。在本研究中，ICP重癥組圍產(chǎn)兒的羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)和新生兒窒息等發(fā)生率明顯高于ICP輕癥組，說明血清TBA水平與圍產(chǎn)兒的危害程度呈正相關。

隨著ICP孕婦血清膽汁酸水平的升高，圍產(chǎn)兒的宮內(nèi)窘迫、胎膜早破等發(fā)生率顯著增加，不得不采取剖宮產(chǎn)提前終止妊娠。ICP孕婦的血清膽汁酸水平升高，蛋白質(zhì)合成、肝酶功能、膽紅素代謝和排泄功能明顯下降，肝臟合成凝血因子功能下降，凝血酶原時間縮短，纖維蛋白原含量顯著升高，血液粘滯度增高，機體處于高凝和栓塞的高危狀態(tài)，易發(fā)生產(chǎn)后出血的和增加產(chǎn)科異常[15]。孕產(chǎn)婦機體的血流變學指標異常和高凝狀態(tài)，肝損傷導致多種炎癥因子的釋放，免疫功能明顯下降，血管內(nèi)皮細胞功能損傷，易誘發(fā)子癇和產(chǎn)褥感染[16]。在本研究中，ICP重癥組孕產(chǎn)婦的肝功能異常率、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率和產(chǎn)褥感染率等指標高于ICP輕癥組，說明血清TBA水平與孕產(chǎn)婦的危害程度呈正相關。

綜上所述，ICP對圍產(chǎn)期的母兒的危害性較大，顯著增加了孕產(chǎn)婦肝功能的損害率和損害程度，增加了妊娠和產(chǎn)科異常率，影響妊娠和分娩結(jié)局，而且隨著血清膽汁酸水平的升高，危害性越大。臨床工作中應對ICP進行早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和有效干預，特別是注重血清膽汁酸水平的監(jiān)測，以降低產(chǎn)科風險和改善妊娠結(jié)局。