探討建立乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭預(yù)后影響因素分析的新模型

龔志偉，鄧存良

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科，四川瀘州 646000

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由不同誘因引起，短期內(nèi)出現(xiàn)膽紅素升高、凝血功能障礙等肝衰竭表現(xiàn)，同時可出現(xiàn)肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)、腹水、電解質(zhì)紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及多器官功能衰竭[1]。我國乙肝人口巨大，目前乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭(hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF)是我國最常見的肝衰竭類型[2-3]。終末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)以血清肌酐、總膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)及肝病病因?yàn)橹笜?biāo)，廣泛應(yīng)用于患者終末期肝病預(yù)后及肝移植前的評估，得分高的患者預(yù)后差，短期內(nèi)死亡的可能性更大[4-5]。但該模型未納入慢加急性肝衰竭相關(guān)并發(fā)癥及炎癥指標(biāo)，可能對疾病預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性有一定的影響。故本研究納入并發(fā)癥及有關(guān)炎癥指標(biāo)進(jìn)一步分析，擬探討臨床常見指標(biāo)及ACLF主要并發(fā)癥對患者90 d預(yù)后的價值并建立新模型，評價其與MELD評分系統(tǒng)的差異。

資料與方法

1 資料 收集西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2014年3月- 2018年3月收治的乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者266例作為建模組；另收集該院2018年4月- 2019年3月90例HBV-ACLF患者作為驗(yàn)證組。隨訪并獲得患者的臨床結(jié)局，根據(jù)患者90 d的臨床結(jié)局將其分為生存組和死亡組。所有患者入院后均予以一般內(nèi)科治療。診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)2018年版《肝衰竭診治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其他病毒感染(如甲、丙、丁、戊型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等)感染；2)惡性腫瘤、自身免疫性肝病、藥物性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝；3)合并有HIV感染、結(jié)核及嚴(yán)重心肺疾病等。

2 觀察指標(biāo) 1)一般資料：性別、年齡；2)凝血功能：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、凝血酶原活動度(PTA)、凝血酶原時間(PT)；3)血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)、紅細(xì)胞分布寬度(RDW)；4)血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)、白蛋白(ALB)、肌酐(Cr)、血清鈉(Na)；5)并發(fā)癥：肝性腦病、肝腎綜合征、感染、消化道出血；6)MELD評分=3.8×Ln[膽紅素(mg/d1)]+11.2×Ln(INR)+9.6×Ln[肌酐(mg/d1)]+6.4。分值越高，其風(fēng)險越大，生存率越低。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS20.0及Medcalc8.11.3.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。觀測資料中的計(jì)量數(shù)據(jù)，正態(tài)資料以-x±s描述。兩組間的比較為成組t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)，偏態(tài)資料以中位數(shù)Md(P25，P75)描述，組間比較行秩檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率描述，組間比較為χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。此外，影響因素的綜合分析為多因素非條件logistic回歸，采用逐步后退法進(jìn)行變量的選擇和剔除。預(yù)測診斷價值分析為接收者工作特征(receiver operation characteristic，ROC)曲線分析，多指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用以logistic回歸結(jié)果構(gòu)建新的預(yù)測變量。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05。

表1 兩組HBV-ACLF患者一般及臨床資料比較Tab.1 General and clinical characteristics comparison between the survival group and the death group

結(jié) 果

1 單因素分析 研究共納入266例HBV-ACLF患者，年齡17 ～ 74歲，其中男性222例，女性44例，生存組共182例，死亡組84例，兩組性別、年齡、ALT、AST、腹水情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)；兩 組INR、PTA、PT、WBC、RDW、TBIL、ALB、Cr、Na、肝性腦病、肝腎綜合征、感染、消化道出血差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

2 HBV-ACLF患者預(yù)后影響因素多因素分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)的指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，使用BOX-Tidwell方法檢驗(yàn)連續(xù)型自變量與logit(P)間有線性關(guān)系，運(yùn)用容忍度、方差膨脹因子及特征根系統(tǒng)，檢驗(yàn)自變量之間的多重共線性，排除PT,將INR、PTA、WBC、RDW、TBIL、Alb、Cr、Na、HE、肝腎綜合征、感染、消化道出血進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示：RDW、肝性腦病、肌酐、INR為HBV-ACLF患者死亡發(fā)生的危險因素，其OR值分別為1.135、3.625、1.016、1.999(P＜0.05)。由其見發(fā)生肝性腦病患者死亡率為未發(fā)生肝性腦病患者的3.625倍，故及時發(fā)現(xiàn)肝性腦病對患者預(yù)后有重要影響；而WBC、Na、PTA、TBIL、ALB等因素?zé)o統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未進(jìn)入模型。見表2。

3 建立HBV-ACLF患者預(yù)后預(yù)測模型 以死亡組為陽性樣本，以生存組為陰性樣本。采用兩種方式建立患者預(yù)后預(yù)測模型：1)以MELD評分作為預(yù)測變量，建立預(yù)后診斷ROC分析模型：經(jīng)分析知MELD評分具有一定的診斷價值，ROC-AUC為0.779。各診斷參數(shù)見表3。ROC曲線見圖1藍(lán)色曲線。2)將前述二元logistic回歸分析篩選出的變量HE、Cr、INR、RDW，根據(jù)回歸系數(shù)(B值)作為危險因素的權(quán)重，構(gòu)建新的預(yù)測變量(表2，New model)，建立新的ROC分析模型：經(jīng)分析知新模型具有較高的診斷價值，ROC-AUC為0.824。各診斷參數(shù)亦見表3。ROC曲線見圖1紅色曲線。3)模型的評價：新模型曲線下面積與MELD評分相比，Z值為2.21，P=0.027。即新模型對HBVACLF患者90 d死亡的預(yù)測能力顯著優(yōu)于MELD評分。

4 模型的再次驗(yàn)證 再次納入HBV-ACLF患者90例，其中男性77例，女性13例，死亡30例，死亡率為33.3%。兩組性別、年齡、生化指標(biāo)、并發(fā)癥等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。仍按前述方法建立兩套ROC分析模型，見圖2。兩組ROC曲線下面積分別為0.846、0.775(兩模型比較，Z=2.090，P=0.036)，即新模型對HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的預(yù)測能力較MELD評分更好。驗(yàn)證結(jié)果與前相同。

表2 Logistics 回歸分析參數(shù)Tab.2 Parameters of logistic regression analysis

表3 新模型與MELD的預(yù)測結(jié)果比較Tab.3 Comparison of prognostic value between the new model and MELD

圖 1 MELD和新模型的ROC曲線Fig.1 ROC curves of MELD and the new model for detecting HBVACLF

圖 2 再次驗(yàn)證MELD和新模型診斷HBV-ACLF診斷效能的ROC曲線Fig.2 Reassessing diagnostic performance of MELD and the new model for detecting HBV-ACLF

討 論

慢加急性肝衰竭臨床表現(xiàn)復(fù)雜，并發(fā)癥多，死亡率高[6-7]。目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段，早期診斷、早期治療是關(guān)鍵[1]。目前還沒有理想的方法用于HBV-ACLF患者短期預(yù)后的評估[8-9]。

既往有研究報道年齡與預(yù)后有關(guān)，如Shi等[10]報道的年齡是預(yù)測患者死亡的獨(dú)立危險因素。本研究中生存組的平均年齡較死亡組低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]與本研究為單中心研究且納入病例數(shù)較少有關(guān)。

INR為反映凝血功能的一個指標(biāo)。由于肝是合成凝血因子的主要場所，肝受損可能會出現(xiàn)相應(yīng)的凝血功能障礙[11]。INR是判斷乙肝相關(guān)慢性肝病死亡風(fēng)險的一個重要的指標(biāo)[12]。本研究中生存組與死亡組相比，生存組INR平均值小于死亡組(P＜0.001)，研究結(jié)果也認(rèn)為應(yīng)把INR納入判斷患者預(yù)后中。

肝性腦病是慢加急性肝衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是HBV-ACLF患者死亡的重要原因。肝性腦病的病理生理復(fù)雜，高氨血癥、全身性炎癥及遺傳因素都起著重要作用[13]。本研究中顯示肝性腦病在死亡組中占46.4%、生存組中占13.2%(P＜0.001)，認(rèn)為肝性腦病可作為HBV-ACLF患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素。這與吳娟等[6]的研究結(jié)果一致。早期發(fā)現(xiàn)肝性腦病，對預(yù)后有重要影響。

肌酐作為反映腎功的一個指標(biāo)，對肝腎綜合征的判定有重要意義。本研究通過單因素及多因素分析后，認(rèn)為肌酐可作為判斷預(yù)后的危險因素。 RDW是血常規(guī)中反映外周血紅細(xì)胞異質(zhì)性的一個參數(shù)，檢測價格便宜且容易獲取。有研究顯示RDW與慢性乙型病毒性肝炎患者病情的嚴(yán)重程度有關(guān)[14]。全身炎癥反應(yīng)在肝衰竭的發(fā)展中起著重要作用[15]。外周血RDW水平隨炎癥嚴(yán)重程度的增加而升高[16]。本研究中，生存組平均RDW較死亡組低(P＜0.001)。RDW越高，死亡風(fēng)險可能越高。 MELD評分已經(jīng)用于評估各種肝病預(yù)后，包括不同原因?qū)е碌膰?yán)重肝病肝移植時機(jī)的評估，但是診斷的特異性和敏感度不高，它沒有包括肝性腦病、感染、出血等并發(fā)癥[17]及炎癥指標(biāo)。炎癥可導(dǎo)致肝衰竭病情加重，死亡率升高，早期發(fā)現(xiàn)及時處理對肝衰竭預(yù)后有重要意義[18]。膽紅素在本研究中為非獨(dú)立危險因素，可能與樣本量較小有關(guān)，有待擴(kuò)大樣本進(jìn)一步評估。本研究中消化道出血并非獨(dú)立危險因素，可能與對出血的及時治療和抗生素的應(yīng)用有關(guān)[6]。本研究將炎癥指標(biāo)及并發(fā)癥等進(jìn)行分析，建立新模型并再次納入驗(yàn)證樣本進(jìn)行驗(yàn)證，認(rèn)為新模型較MELD評分有更好的預(yù)測價值。本研究為單中心、回顧性研究，樣本量相對較少，未進(jìn)入模型的指標(biāo)并非無臨床意義，仍需后續(xù)更大樣本及多中心研究評估。

綜上所述，肝性腦病、肌酐、INR、RDW是HBV-ACLF患者90 d預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素；新模型對HBV-ACLF患者的短期預(yù)后較MELD評分可能具有更好的預(yù)測價值，但需大樣本多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。