不同年齡段類風濕關節(jié)炎貧血患者免疫、炎癥、脂代謝的數據挖掘研究①

孫艷秋 劉 健 忻 凌 文建庭 董文哲 張 穎

(安徽中醫(yī)藥大學研究生院，合肥 230038)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)為多因素導致的慢性自身免疫性疾病，可侵蝕、破壞關節(jié)和軟骨，最終可造成關節(jié)功能喪失。RA骨破壞與患者機體的免疫炎癥反應密切相關，研究表明，RA患者體內細胞因子平衡失調，主要表現為促炎因子的上升、抑炎因子的下降[1，2]。與一般人群相比，RA患者在心血管疾病有更高的死亡率，尤其在冠狀動脈疾病方面較為顯著。RA患者血脂代謝異常與合并冠狀動脈疾病相關，并且隨著疾病活動度升高，RA患者血脂譜改變越明顯[3，4]。

RA的發(fā)病率與年齡呈正相關，60歲人群發(fā)病率高達30%～40%。報道顯示我國成人RA患者數大約為300萬，其中老年患者大約占24萬；我國1億多60歲以上老年人群中，每年新增老年RA患者可達14萬[5]。貧血作為RA最常見關節(jié)外表現之一，與RA疾病活動性及關節(jié)炎程度密切相關，可作為評估RA預后的獨立參考因素[6]。本文通過整理我院RA貧血住院患者的病歷資料，調取患者入院后首次實驗室檢查指標，分析免疫、炎癥、脂代謝指標對不同年齡段RA貧血患者紅細胞參數的影響。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1臨床資料 RA貧血患者均選自2012年6月至2018年1月安徽省中醫(yī)院風濕科住院患者，共計2 606例患者符合納入標準；根據我國年齡劃分標準，以年齡≥60歲劃分為老年人；患者按年齡分為對照組(年齡<60歲)和實驗組(年齡≥60歲)。

1.1.2檢查指標 選取患者入院后首次檢查的實驗室指標，包括：①紅細胞參數指標：紅細胞計數(RBC)、血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(HCT)、平均紅細胞體積(MCV)、平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)、平均紅細胞血紅蛋白濃度(MCHC)；②炎癥指標：白細胞計數(WBC)、超敏C反應蛋白(Hs-CRP)；免疫指標：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、類風濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(Anti-CCP)；③脂代謝指標：總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。

1.2方法

1.2.1診斷標準 RA參考2010年美國風濕病學會和歐洲抗風濕病聯盟共同提出的RA分類標準。貧血參考1972年WHO制訂標準：海平面地區(qū)成年男性<130 g/L，成年女性<120 g/L。根據我國年齡劃分標準，以年齡≥60歲劃分為老年人。依據紅細胞形態(tài)，貧血分為大細胞性貧血、正常細胞性貧血、小細胞低色素性貧血。

1.2.2納入標準及排除標準 納入標準：符合上述診斷標準。排除標準：①入院后無相應實驗室指標者；②未成年、妊娠期及哺乳期患者；③合并其他風濕病、血液系統(tǒng)及嚴重心血管系統(tǒng)疾病者；④由其他疾病引起的繼發(fā)性貧血患者。

1.2.3數據預處理 設定WBC、Hs-CRP、C3、C4、RF、Anti-CCP、LDL、TC、TG指標值正常及下降為“T”，升高設為“F”。設HDL指標值正常及升高設為“T”，下降設為“F”。設RBC指標值正常及升高為“F”，降低為“T”。

2 結果

2.1兩組患者一般資料比較 共計2 606例RA貧血患者符合標準，其中對照組中青年患者1 640例，占納入患者的62.93%，其中男性184例，女性1 456例，平均年齡(46.96±9.04)歲；平均住院治療天數(19.14±10.39)d，平均住院次數(1.87±2.03)次，合并高脂血癥患者294例，占對照組患者的17.93%。實驗組966例，占納入患者的37.07%，其中男性257例，女性709例，平均年齡(68.75±6.21)歲。平均住院治療天數(18.79±9.34)d，平均住院次數(2.12±2.10)次，實驗組患者合并高脂血癥203例，占實驗組患者的21.01%。兩組患者在性別、年齡、住院次數方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在住院治療天數、合并高脂血癥方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組RA患者紅細胞參數值分析 對照組1 640例患者RBC水平與正常參考值相比較，降低、正常、升高分別為928例、709例、3例，各占比56.59%、43.23%、0.18%。實驗組966例RA貧血患者RBC值與正常參考值相比較，降低、正常、升高分別有712例、251例、3例，分別占比73.71%、25.98%、0.31%，兩組患者Hb均降低。 兩組患者在MCV、MCH、MCHC指標變化例數及占比見表2。

2.3兩組患者貧血程度、貧血類型分析 經統(tǒng)計發(fā)現，對照組輕度貧血、中度貧血、重度貧血、極重度貧血分別為1 340例、283例、17例、0例，分別占比81.71%、17.26%、1.04%、0%，其中大細胞性貧血、正常細胞性貧血、小細胞低色素性貧血各28例、1 158例、454例，分別占比1.71%、70.61%、27.68%。

實驗組輕度貧血、中度貧血、重度貧血、極重度貧血分別為830例、118例、6例、12例，分別占比85.92%、12.22%、0.62%、1.24%，其中大細胞性貧血、正常細胞性貧血、小細胞低色素性貧血各50例、809例、107例，分別占比5.18%、83.75%、11.08%。

兩組患者在輕度、中度、極重度貧血方面差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在重度貧血方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組在以紅細胞形態(tài)劃分的貧血類型方面大細胞性貧血、正常細胞性貧血、小細胞低色素性貧血方面差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組RA貧血患者紅細胞參數、免疫、炎癥、脂代謝指標間的比較 紅細胞參數方面比較發(fā)現：對照組男性患者的RBC、Hb均高于實驗組的男性患者(P<0.01)，對照組女性患者Hb低于實驗組女性患者(P<0.01)。實驗組患者在MCV、MCH、MCHC方面均高于對照組(P<0.01)。

炎癥、免疫、脂代謝指標比較發(fā)現，對照組患者Anti-CCP、IgG、IgM指標值均高于實驗組患者，而實驗組患者WBC、Hs-CRP、RF、TC、HDL-C、LDL-C指標值均高于對照組患者(P<0.05或P<0.01)。兩組患者IgA、TG水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

2.5兩組RA貧血患者紅細胞參數與免疫、炎癥、脂代謝水平指標相關性分析 對照組RBC與WBC呈正相關(P<0.05或P<0.01)，與住院治療天數呈負相關(P<0.05)； 對照組Hb與WBC、HDL呈正相關(P<0.05或P<0.01)，與Hs-CRP、TG、IgA、IgG、IgM呈負相關(P<0.01)，見表5。

GroupsnMale/FemaleAverageage(year)Average course oftreatment (d)Average number ofhospitalizations(frequency)Accompanyingwith HyperlipidemiaControl group1 640184/1 45646.96±9.0419.14±10.391.87±2.03294(17.93%)Experience group966257/70968.75±6.2118.79±9.342.12±2.10203(21.01%)

表2 兩組患者紅細胞參數值分析

Tab.2 Analysis of erythrocyte parameters in two groups

GroupsControl group(n=1 640)DeclineNormalRiseExperience group(n=966)DeclineNormalRiseRBC(1012 L-1)928(56.59%)709(43.23%)3(0.18%)712(73.71%)251(25.98%)3(0.31%)Hb(g/L)1 640 (100%)0(0)0(0)966(100%)0(0)0(0)MCV(fl)454(27.68%)1 161(70.79%)25(1.52%)110(11.39%)809(83.75%)47(4.87%)MCH(pg)750(45.73%)885(53.96%)5(0.30%)242(25.05%)709(73.40%)15(1.55%)MCHC(g/L)929(56.65%)708(43.17%)3(0.18%)471(48.76%)494(51.14%)1(0.10%)

實驗組RBC與WBC、TC、HDL呈正相關(P<0.05 或P<0.01)，與Hs-CRP呈負相關(P<0.05)；實驗組Hb與TC、HDL呈正相關(P<0.05 或P<0.01)，與住院治療天數、Hs-CRP、IgA、IgG、IgM呈負相關(P<0.01)，與其他指標無相關性(P>0.05)，見表6。

相關性分析發(fā)現，RBC、Hb的變化與免疫炎癥指標、脂代謝指標存在相關性。其中兩組的Hb均與Hs-CRP、IgA、IgG、IgM值呈負相關，表明隨著兩組Hs-CRP、IgA、IgG、IgM值的升高，患者的Hb值將下降；即隨著免疫炎癥反應的升高，兩組患者的貧血程度將加重。

2.6兩組RA貧血患者RBC與免疫、炎癥、脂代謝實驗室指標的關聯規(guī)則分析 設定最小支持度為20%，最小置信度為70%，經Aprior 模塊分析兩組RA貧血患者RBC與免疫、炎癥、脂代謝實驗室指標的關聯發(fā)現：對照組患者RBC的下降與Anti-CCP、IgA、RF、Hs-CRP的升高具有強關聯關系；實驗組患者RBC的下降與Anti-CCP、Hs-CRP、RF、IgM的升高具有強關聯關系，以上關聯結果的支持度均大于20%，置信度均大于75%，提升度均大于1。RBC與其他免疫、炎癥、脂代謝指標關聯規(guī)則的支持度均小于最小支持度，未出現關聯結果。見表7。

表3 兩組RA貧血患者的貧血程度、貧血類型分析

Tab.3 Analysis of anemia degree and type of patients with rheumatoid arthritis accompanying anemia in two groups

GroupsControl(n=1 640)Experience(n=966)PMild anemia1 340(81.71%)830(85.92%)<0.05Moderate anemia283(17.26%)118(12.22%)<0.05Severe anemia17(1.04%)6(0.62%)>0.05Extremely severe anemia0(0%)12(1.24%)<0.05Macrocytic anemia28(1.71%)50(5.18%)<0.05Normocytic anemia1 158(70.61%)809(83.75%)<0.05Microcytic hypochromic anemia454(27.68%)107(11.08%)<0.05

IndexControl(n=1 640)Experience(n=966)RBC(1012 L-1)M:4.04±0.44M:3.83±0.472)F:3.76±0.42F:3.61±0.422)Hb(g/L)M:114.51±12.98M:109.73±13.522)F:99.79±12.46F:101.20±11.682)MCV(fl)85.81±7.7489.59±7.012)MCH(pg)26.88±3.1328.35±2.632)MCHC(g/L)312.60±15.38316.15±12.682)WBC(109 L-1)6.20±2.176.89±2.562)Hs-CRP(mg/dl)34.30±37.5147.59±45.582)Anti-CCP(U/ml)292.87±288.08289.39±269.381)RF(U/ml)168.94±204.45215.29±245.132)IgA(g/L)2.83±1.363.01±1.45IgG(g/L)14.63±4.7714.01±4.892)IgM(g/L)M:1.18±0.64M:1.17±0.642)F:1.45±0.69 F:1.28±0.862)TC(mmol/L)3.97±0.874.31±0.952)TG(mmol/L)1.13±0.691.09±0.50HDL-C(mmol/L)1.27±0.411.35±0.432)LDL-C(mmol/L)2.51±0.822.73±0.882)

Note:M.Male;F.Female;1)P<0.05，2)P<0.01.

表5 對照組患者紅細胞參數與免疫、炎癥、脂代謝指標間相關性關系

Tab.5 Correlation between erythrocyte parameters and immunity,inflammation and lipid metabolism in control group

IndexRBCRPHbRPMCVRPMCHRPMCHCRPAverage course of treatment-0.080.021)-0.060.10-0.000.930.010.880.020.69WBC0.200.002)0.160.002)-0.040.32-0.020.560.020.69Hs-CRP-0.030.29-0.100.011)-0.080.041)-0.080.031)-0.050.16RF-0.060.13-0.060.08-0.000.91-0.030.42-0.060.130Anti-CCP0.040.270.040.270.070.051)-0.070.052)0.050.17IgA0.030.43-0.090.012)-0.120.002)-0.140.002)-0.110.002)IgG-0.050.17-0.190.002)-0.200.002)-0.170.002)-0.040.28IgM0.070.05-0.130.002)-0.210.002)-0.210.002)-0.110.002)HDL-C0.020.530.100.012)0.120.002)0.100.012)0.020.61LDL-C0.050.140.020.56-0.040.30-0.020.520.010.86TC0.000.920.010.830.030.410.000.92-0.050.14TG-0.000.850.090.012)0.120.002)0.120.002)0.060.09

Note:1)P<0.05,2)P<0.01.

表6 實驗組患者紅細胞參數與免疫、炎癥、脂代謝指標間相關性關系

Tab.6 Correlation between erythrocyte parameters and immunity,inflammation and lipid metabolism in experimental group

IndexRBCRPHbRPMCVRPMCHRPMCHCRPAverage course of treatment-0.050.26-0.100.021)-0.050.23-0.070.12-0.040.32WBC0.130.002)0.080.07-0.080.051)-0.070.09-0.020.67Hs-CRP-0.070.012)-0.210.002)-0.180.002)-0.200.002)-0.110.011)RF0.010.68-0.020.670.030.49-0.060.14-0.100.021)Anti-CCP0.010.780.010.800.010.870.000.99-0.010.81IgA0.010.73-0.100.011)-0.180.002)-0.170.002)-0.050.21IgG-0.010.77-0.212)0.002)-0.260.002)-0.250.002)-0.080.05IgM0.020.57-0.130.002)-0.180.00-0.210.002)-0.170.002)HDL-C0.120.011)0.190.002)0.130.002)0.100.021)-0.010.85LDL-C0.020.710.060.150.030.440.060.160.080.06TG0.030.530.060.170.070.110.030.49-0.060.20TC0.130.002)0.260.002)0.160.002)0.150.002)0.070.11

Note:1)P<0.05,2)P<0.01.

表7 兩組患者RBC與免疫、炎癥、脂代謝指標的關聯規(guī)則分析

Tab.7 Analysis of association rules between RBC and immunity,inflammation and lipid metabolism in two groups

GroupsFormer termSuccedentSupport(%)Confidence(%)LiftControlRBC=THs-CRP=T56.5976.391.34Anti-CCP=T56.5990.681.45IgA=T56.5991.321.16RF=T56.5986.961.25ExperienceRBC=THs-CRP=T24.9092.361.22Anti-CCP=T24.9084.041.15IgM=T24.9086.251.40RF=T24.9086.951.40

3 討論

RA是慢性、進行性自身免疫病，有患病率高、致殘率高的特點，隨著疾病進展，可造成關節(jié)功能障礙，甚至畸形；除關節(jié)表現外，RA可累及心血管、血液等多系統(tǒng)。RA患者需長期治療用藥干預，影響患者的生存質量并造成社會經濟負擔，據統(tǒng)計，RA約影響全球0.5%～1%的人口[7]。貧血為RA血液系統(tǒng)受累的常見表現，發(fā)生率可達30%～70%[8]。RA貧血多為慢性病貧血(ACD)，研究表明ACD與疾病活動有關，多認為RA活動時TNF-α、IL-6等促炎因子增高，可造成鐵代謝紊亂[9，10]。ACD一般為輕度、中度貧血，呈正細胞正色素性，也可表現為小細胞低色素性。本研究顯示，從貧血的程度上看，無論對照組還是實驗組患者，貧血程度絕大部分為輕度、中度貧血，兩組患者均占比98%以上，重度、極重度比例極少占比不足2%；值得注意的是，本研究中青年1 640例患者中，未發(fā)現極重度貧血，而在966例老年患者中，發(fā)現12例極重度貧血患者，提示老年患者合并極重度貧血的風險要顯著高于中青年患者。從貧血類型上分析，兩組患者均以正細胞正色素性為主，占比在70%以上，其次為小細胞低色素性貧血，占比在10%以上，與既往研究結果相符。本研究發(fā)現兩組在以紅細胞形態(tài)劃分的貧血類型上看，老年RA患者貧血在大細胞性貧血、正常細胞性貧血的占比高于中青年患者，而中青年患者在小細胞低色素性貧血的占比高于老年患者。

臨床常采用RF、ESR、CRP等指標來評估RA活動程度，鄧麗等[11]發(fā)現RA貧血組患者有更高的 ESR、CRP、DAS28評分，增生滑膜和骨侵蝕，并且通過相關性分析發(fā)現該組疾病活動度更高、骨質破壞重，預后更差。Moller等[12]的研究在放射學方面，貧血可預測RA患者的關節(jié)損害，可作為預測骨破壞的指標，并且可獨立于疾病活動度。血脂異常通常指血清TG、TC 和 LDL-C水平升高，HDL-C 的水平降低，是心血管病變動脈粥樣硬化(AS)形成的重要原因[13]。調查顯示，RA患者的平均壽命較正常人群縮短[14]，在引起RA患者病死率升高的心血管疾病中，AS約是健康人群的2倍[15]。章豫等[16]通過RA患者蛋白質變化及血脂的相關性分析，發(fā)現LDL與CD4+T顯著正相關，進一步說明調節(jié)性T細胞與脂質代謝密切相關。本研究通過相關性分析、關聯規(guī)則分析，發(fā)現兩組的紅細胞參數的水平與免疫、炎癥、脂代謝水平具有相關性，經對比發(fā)現對照組患者的Anti-CCP、IgG、IgM指標高于實驗組，而實驗組患者在WBC、Hs-CRP、RF、TC、LDL-C等指標值方面均高于對照組，提示老年患者在炎癥反應、RF升高、脂質代謝紊亂方面較中青年患者更為明顯。

本研究通過數據挖掘，對兩組不同年齡段RA貧血患者，在貧血程度、貧血的類型、免疫、炎癥、脂代謝指標的對比，初步發(fā)現RA貧血在中青年和老年患者中具有一定差異。發(fā)現中青年患者的免疫指標變化方面較老年患者明顯，而老年RA貧血患者較中青年患者Hb下降更明顯，且炎癥反應、RF升高、脂代謝紊亂情況顯著高于中青年患者，提示老年患者疾病活動性高，貧血更重、合并脂質代謝紊亂疾病方面疾病的風險更高。本次研究結果可為臨床RA貧血的預防、治療提供參考，針對影響因素及早采取干預措施，尤其是老年患者，應積極控制炎癥反應，對控制疾病活動，改善預后具有積極意義。