基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化聯(lián)合西格列汀治療新診斷2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝的療效及其對血管內(nèi)皮功能的影響

劉 燁，朱亦堃，劉 炯

2型糖尿病(T2DM)嚴(yán)重危害人類健康，T2DM伴非酒精性脂肪肝(NAFLD) 的發(fā)生率高達(dá)50%以上[1]。隨著糖尿病病程進(jìn)展，胰島素β細(xì)胞功能下降，病人血糖控制不佳就會(huì)導(dǎo)致多個(gè)靶器官的慢性損害和功能障礙，靶器官損害成為影響病人預(yù)后的主要因素，其中大血管病變所致心腦血管疾病是糖尿病主要致死原因。T2DM和MAFLD的共同病理生理特征是胰島素抵抗，當(dāng)二者共存時(shí)心腦血管病變發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]，動(dòng)脈粥樣硬化是T2DM血管病變的病理基礎(chǔ)[3]。同型半胱氨酸(Hcy)作為代謝過程中的中間產(chǎn)物，其水平過高會(huì)引起病人動(dòng)脈硬化和血管受損[4]；還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪絲氨酸蛋白酶抑制劑(Vaspin)在脂肪組織中表達(dá)水平升高可能為肥胖、胰島素抵抗以及T2DM的生理變化提供一種代償機(jī)制[5]，目前Hcy和Vaspin在T2DM伴NAFLD中的發(fā)生發(fā)展中作用尚鮮見明確的報(bào)道。本研究采用基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化聯(lián)合西格列汀治療T2DM伴NAFLD病人，旨在檢測胰島β細(xì)胞功能、Hcy及Vaspin、血管內(nèi)皮功能的變化，為T2DM伴NAFLD臨床治療及療效監(jiān)測提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年6月—2017年6月入院新診斷的T2DM伴NAFLD病人62例作為研究對象，年齡30～60歲，按用藥方法分為觀察組和對照組，每組31例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；NAFLD的診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)B型超聲波診斷脂肪肝標(biāo)準(zhǔn)[7]，篩查采用飛利浦Ⅳ22彩色超聲儀。排除標(biāo)準(zhǔn)： 其他類型糖尿??；妊娠期及哺乳期女性；糖尿病急性并發(fā)癥；甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、糖皮質(zhì)激素治療，有心血管病史、肝腎功能不全或其他應(yīng)激情況等；伴隨有急慢性病毒肝病、藥物性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病等病人；飲酒(乙醇攝入量每周≥140 g)。清晨空腹由專人測量身高、體重，體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體重(kg)/身高(m2)。對照組，男16例，女15例； 年齡(43.9±4.5)歲；BMI(25.9±4.3)kg/m2。觀察組，男15例，女16例；年齡(44.1±4.4)歲；BMI(26.1±4.1)kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。病人及其家屬均知情同意。

1.2 治療方法 兩組在治療期間予常規(guī)飲食和運(yùn)動(dòng)控制干預(yù)，對照組單用胰島素強(qiáng)化治療控制血糖，給予門冬胰島素+地特胰島素治療，于每日三餐前皮下注射門冬胰島素[諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120026]，初始計(jì)量按照0.2 U/(kg·d)計(jì)算，每日3次，按1.2∶1.0∶0.8比例分別于三餐前注射，于每晚22：00～23：00注射地特胰島素 [諾和諾德(中國)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20140106]初始計(jì)量按照0.2 U/(kg·d)計(jì)算，每次調(diào)整計(jì)量為1～2 U，至血糖達(dá)標(biāo)[空腹血糖(FBG)<6.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPBG)<8.0 mmol/L，低血糖以血糖<3.9 mmol/L為標(biāo)準(zhǔn))]。在服藥期間監(jiān)測病人血糖。根據(jù)血糖水平調(diào)整胰島素用量。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用西格列汀(杭州默沙東制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20140095)100 mg，晨起口服，每天1次。兩組共治療12周后觀察臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組分別在入組前及治療12周后均禁食8 h，次日清晨空腹抽取靜脈血，采用高壓液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，利用AU5800分析儀檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)；用循環(huán)酶法檢測Hcy；所有病人均行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)和胰島素釋放試驗(yàn)，檢測血糖和胰島素值。葡萄糖測定采用葡萄糖氧化酶法，胰島素測定采用化學(xué)發(fā)光法(試劑盒購于北京市福瑞生物工程公司)。計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)和敏感指數(shù)：HOMA-IR=FINS×FPG/22.5[8]，評估基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素抵抗性；采用定量胰島素敏感性檢測指數(shù)法測定胰島素敏感指數(shù)(ISI)=1/(log FPG+log FINS)[9]；采用OGTT 30 min胰島素增值(ΔI30)與血漿葡萄糖濃度增值(ΔG30)比作為早相胰島素分泌指數(shù)(ΔI30/ΔG30)[10]，評估糖負(fù)荷后胰島素敏感性。

采用穩(wěn)態(tài)模型法評估胰島β細(xì)胞功能(HOMA β function，HOMA-βF)，HOMA-β(F=20×FINS/(FBG-3.5)[11]。

分別在于入組前及治療12周后采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測兩組血清中Vaspin水平、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、 胰島素樣生長因子(IGF-1)、C1q/TNF 相關(guān)蛋白9 (CTRP9)水平。試劑盒購于北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，具體操作步驟按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血糖代謝指標(biāo)和胰島素功能比較 治療前，兩組血糖各代謝指標(biāo)和胰島功能比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后12周兩組FBG、2 hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ΔI30/ΔG30、ISI、HOMA-βF高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。詳見表1、表2。

表1 兩組治療前后血糖代謝指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組治療前后胰島β細(xì)胞功能指數(shù)比較(±s)

2.2 兩組血脂代謝指標(biāo)、Hcy和Vaspin水平比較 治療前兩組血脂水平、Hcy和Vaspin水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后兩組TG、 TC、LDL-C、血清Hcy和Vaspin水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組HDL-C水平高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血脂水平、Hcy和Vaspin水平比較(±s)

2.3 兩組血漿VEGF、oxLDL、CTRP9水平比較 治療前兩組血漿VEGF、oxLDL、CTRP9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組血漿VEGF和oxLDL水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，CTRP9水平均明顯升高，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后VEGF、oxLDL、CTRP9水平比較(±s)

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組有4例(12.90%)發(fā)生低血糖，對照組有8例(25.80%)發(fā)生低血糖，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.33，P=0.037)。兩組均無嚴(yán)重低血糖、明顯惡心等胃腸道反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

糖尿病是一種嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量的疾病，會(huì)導(dǎo)致各種并發(fā)癥的發(fā)生。在新診斷的T2DM中，Hassan等[4]相關(guān)研究表明，短期內(nèi)通過胰島素泵強(qiáng)化治療能迅速解除初診糖尿病糖毒性，血糖迅速得到控制，指標(biāo)控制良好，使得部分新診斷糖尿病病人獲益，胰島素泵持續(xù)皮下輸注是治療新診斷T2DM的最佳手段，在短期內(nèi)，使全天血糖控制良好，胰島功能得到部分恢復(fù)。而“三速一長”胰島素強(qiáng)化降糖治療方案也有同樣療效[5]，目前T2DM伴NAFLD病人比例明顯增多，其共同的病理基礎(chǔ)是胰島素抵抗和血糖血脂紊亂，使得血管病變等慢性并發(fā)癥發(fā)生率明顯增加[12]。大血管和微血管的共同危害是血管內(nèi)皮損傷。在本研究選取T2DM伴NAFLD病人作為研究對象，對照組中單純用基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化治療，治療后結(jié)果顯示，F(xiàn)BG、2 hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR較前均得到改善，并且ISI、HOMA-βF、早相胰島素分泌指數(shù)均高于治療前，血糖、血脂、Hcy和Vaspin水平降低，胰島素功能改善，控制血糖和血脂水平，延緩T2DM伴NAFLD病人慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，可提高病人的生活質(zhì)量，同時(shí)延長病人的生存期[13]。

西格列汀是一種二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制劑，通過DPP-4降低胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)在體內(nèi)的裂解，增加GLP-1水平，抑制胰高血糖素的分泌[14]。一旦血糖升高，GLP-1就可與其受體結(jié)合，刺激胰島素釋放，延緩胃排空，減少食物的攝入，達(dá)到增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能及降低血糖的作用[15]。且西格列汀是我國推薦的二線口服降糖藥物，該藥可以改善胰島功能并且保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善高血糖所致血管病變的發(fā)生[14]。故本研究在觀察組予以胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)用西格列汀治療，結(jié)果顯示，F(xiàn)BG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR均得到明顯改善，且均低于對照組；而ISI、HOMA-βF、早相胰島素分泌指數(shù)均高于對照組，說明胰島素強(qiáng)化治療(基礎(chǔ)-餐時(shí))聯(lián)合西格列汀治療能改善T2DM伴NAFLD 病人的胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞的分泌功能。

目前公認(rèn)GLP-1可以降低心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素，其不僅能降低血糖還能控制血壓、減輕體重、改善血脂等[16]，GLP-1可通過降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)，減少活性氧生成，延緩血管緊張素Ⅱ血管平滑肌細(xì)胞增殖與遷移，從而降低T2DM的慢性炎癥反應(yīng)，減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[17-18]。Hcy是蛋氨酸在生成半胱氨酸過程中的中間代謝產(chǎn)物，是一種血管損傷性氨基酸，可通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞激活血小板，促進(jìn)血栓形成等，低密度脂蛋白氧化，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成，在糖尿病病人可加劇葡萄糖的直接毒性作用及氧化后葡萄糖對血管內(nèi)皮損傷作用[19]。本研究結(jié)果表明，對于T2DM伴NAFLD病人應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合西格列汀相對于單純胰島素強(qiáng)化治療更能有效降低Hcy水平，改善高Hcy血癥的細(xì)胞毒性作用及葡萄糖對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，對糖尿病血管并發(fā)癥的防治有積極意義。

Vaspin是Hida 等[20]在糖尿病肥胖大鼠動(dòng)物模型的內(nèi)臟脂肪組織中發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，具有胰島素增敏作用，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族，是肥胖及其相關(guān)代謝改變的橋梁，控制小鼠Vaspin可以改善糖耐量、胰島素敏感性和減少食物攝入量，分析其水平變化對于T2DM合NAFLD病具有臨床意義。本研究發(fā)現(xiàn)在治療前兩組血清Vaspin水平處于高水平狀態(tài)，治療后兩組血清Vaspin 水平明顯下降，且觀察組下降更明顯，說明胰島素強(qiáng)化治療聯(lián)合西格列汀能改善病人血清Vaspin 水平，增加胰島素的敏感性，Vaspin水平與機(jī)體代謝、胰島素敏感性密切相關(guān)，是反映胰島素抵抗的重要指標(biāo)，有可能成為T2DM合并NAFLD治療的新靶點(diǎn)[21]。

T2DM的慢性并發(fā)癥之一是血管病變，血管內(nèi)膜發(fā)生損傷后激活了炎性因子和細(xì)胞黏附分子[22]。VEGF作為血管內(nèi)皮生長因子，不僅參與血管的分裂增殖和遷移，還具有趨化因子的功能，其可以將中性粒細(xì)胞等誘導(dǎo)至動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)部，從而參與斑塊的形成和發(fā)展[23]。oxLDL與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)，其在炎性細(xì)胞浸潤、細(xì)胞外基質(zhì)沉積、血管平滑肌遷移、動(dòng)脈內(nèi)皮損傷以及血管壁脂質(zhì)聚集等中發(fā)揮著極其重要的作用[24]。CTRP9是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，可以直接參與糖代謝，有減輕炎癥反應(yīng)，抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用[25]。本研究發(fā)現(xiàn)西格列汀聯(lián)合胰島素治療T2DM，可以降低血漿VEGF 和oxLDL水平，升高CTRP9水平。

綜上所述，基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化聯(lián)合西格列汀治療新診斷T2DM伴NAFLD病人能有效增加胰島素敏感性，改善機(jī)體胰島β功能和血管內(nèi)皮功能，改善血脂代謝Vaspin水平，降低血糖、Hcy水平，延緩大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。