益氣活血法配伍治療不穩(wěn)定性心絞痛臨床療效的Meta分析

許秋雯，郭自強(qiáng)，2，吳慧芳，劉麗華，劉逸南，苗麗娜

不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina，UA)是一組由急性心肌缺血引起的臨床綜合征[1]。目前認(rèn)為其病理原因?yàn)橐讚p斑塊，即動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛等有血栓形成傾向的斑塊。其和非ST段抬高心肌梗死(non-ST-elevation myocardical infarction，NSTEMI)的病因和臨床表現(xiàn)相似，但在程度上不同，當(dāng)缺血程度加重或心肌損害進(jìn)一步加重時(shí)可發(fā)展為NSTEMI和ST段抬高心肌梗死(ST-elevation myocardical infarction，STEMI)。UA的臨床表現(xiàn)為：①發(fā)作于休息時(shí)，持續(xù)時(shí)間通常>20 min的靜息性心絞痛；②1個(gè)月內(nèi)新發(fā)心絞痛，可自然發(fā)作和勞力性發(fā)作并存，疼痛分級(jí)在Ⅲ級(jí)以上的初發(fā)心絞痛；③在既往相對(duì)穩(wěn)定的勞力性心絞痛基礎(chǔ)上，近1個(gè)月疼痛發(fā)作時(shí)間延長(zhǎng)，次數(shù)增加，疼痛程度至少增加1個(gè)等級(jí)的惡化性心絞痛。變異性心絞痛亦為UA的一種，其ST段一過(guò)性抬高，可自行緩解。目前對(duì)于UA的標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療建議是抗缺血治療、抗血小板聚集和抗凝治療，建議盡早使用他汀類藥物治療[2]。UA屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇，氣虛、血瘀是其核心證候要素[3]，益氣活血法配伍治療UA是臨床常用的中醫(yī)治療方法，目前已有大量的臨床病例報(bào)道，但需科學(xué)評(píng)估目前已有文獻(xiàn)，用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，客觀評(píng)估其臨床療效、安全性和不良反應(yīng)，為臨床治療UA提供科學(xué)可靠的指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial， RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象 冠心病UA病人。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組治療措施為應(yīng)用中藥益氣活血中藥，包括中藥湯劑，口服片劑、藥丸、顆粒制劑和注射液等；對(duì)照組治療措施應(yīng)包含抗缺血、抗血小板聚集與抗凝藥物(參考2007版指南)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 至少包含臨床總療效、中醫(yī)證候療效、心絞痛療效和心電圖療效等中的1種，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》[4]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[5]、《冠心病心絞痛及心電圖療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[6]、《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]等。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①治療組、對(duì)照組的樣本含量小于30例的研究(參考《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》)；②研究對(duì)象為糖尿病、腎病、肝病、抑郁癥、中風(fēng)合并冠心病UA，研究對(duì)象在心絞痛發(fā)作期間進(jìn)行了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)或其他治療措施，心絞痛類型不明確的研究；④對(duì)照組治療措施模糊的研究；⑤自擬療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究；⑥重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(Chinese Biological Medical Database， CBM)、中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程(China National Knowledge Infrastructure， CNKI)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WanFang Data)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間自建庫(kù)至2019年3月30日。檢索詞包括：冠心病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌缺血、不穩(wěn)定性心絞痛、急性冠脈綜合征、心絞痛、心肌梗死、心肌梗塞、胸痹、胸痹心痛、真心痛、心痹；益氣活血、補(bǔ)氣活血、益氣活血法、益氣活血湯。具體檢索表達(dá)式為：

#1 主題詞=冠心病+冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病+冠狀動(dòng)脈疾病+心肌缺血+不穩(wěn)定性心絞痛+心絞痛+心肌梗死+心肌梗塞+胸痹+胸痹心痛+真心痛+心痹

#2 主題詞=益氣+補(bǔ)氣

#3 主題詞=活血

#4 (#2) AND(#3)

#5 主題詞=益氣活血+益氣活血法+益氣活血湯

#6 (#4) OR(#5)

#7 (#1)AND(#6)AND主題詞=臨床

1.3 文獻(xiàn)篩選與提取 由兩名研究者獨(dú)立按納入及排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入與排除文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，交叉核對(duì)，對(duì)有分歧之處進(jìn)行討論或由第三位研究者裁定。對(duì)最終納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行摘錄，從中提取系統(tǒng)分析所需的數(shù)據(jù)信息，并將其錄入Excel表格中。內(nèi)容包括研究標(biāo)號(hào)(自擬，包含研究者姓名和研究年份)、治療組和對(duì)照組病例數(shù)、年齡、治療組及對(duì)照組的主要治療措施、療效結(jié)果、安全性評(píng)價(jià)等，并對(duì)納入的研究進(jìn)行登記，若不能獲得原始數(shù)據(jù)，則進(jìn)行排除。

1.4 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良后Jadad量表[8]對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，從隨機(jī)序列產(chǎn)生、隨機(jī)分配方案的隱藏、盲法等恰當(dāng)與否以及是否描述撤出與退出原因等方面進(jìn)行評(píng)分，1～3分屬低質(zhì)量，4～7分屬高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件對(duì)提取的最終數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。根據(jù)研究對(duì)象病情、臨床治療指標(biāo)以及干預(yù)措施進(jìn)行亞組分析。使用χ2檢驗(yàn)為基礎(chǔ)的Q檢驗(yàn)及I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。如果Q檢驗(yàn)的P<0.10則表明各個(gè)研究之間存在異質(zhì)性。當(dāng)I2<50%時(shí)，則異質(zhì)性可接受，當(dāng)I2>50%，則存在高度異質(zhì)性，此時(shí)分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，并針對(duì)可能引起的異質(zhì)性原因進(jìn)行亞組分析。本研究中臨床總療效、心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效等均為二分類變量，選用OR為效應(yīng)量及合并效應(yīng)量，并給出95%置信區(qū)間(95%CI)。若不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型；若存在高度異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并用敏感性分析來(lái)挖掘異質(zhì)性來(lái)源。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選結(jié)果 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)3 276篇，刪除重復(fù)文獻(xiàn)1 345篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題及摘要部分刪除綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表、明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)等文獻(xiàn)1 783篇，對(duì)剩余148篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文篩選，經(jīng)全文篩選再次刪除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)9篇，治療組或?qū)φ战M病例數(shù)不足30例的文獻(xiàn)26篇，沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組的文獻(xiàn)1篇，研究對(duì)象為PCI術(shù)后病人的文獻(xiàn)6篇，對(duì)照組治療方案不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)13篇，治療組方案在排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)18篇，未納入結(jié)局指標(biāo)或指標(biāo)數(shù)據(jù)不詳或有相互矛盾的文獻(xiàn)3篇，治療周期不詳?shù)奈墨I(xiàn)5篇，自擬療效標(biāo)準(zhǔn)或療效標(biāo)準(zhǔn)與參考文獻(xiàn)不一致的文獻(xiàn)18篇。最終49篇文獻(xiàn)[9-57]符合入選標(biāo)準(zhǔn)。具體流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與納入流程圖

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征 從3 276篇文獻(xiàn)中最終篩選出49篇文獻(xiàn)，共計(jì)納入3 963例病人，其中治療組1 996例，對(duì)照組1 967例，最小樣本量為30例，最大樣本量為84例。本次納入研究文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入49篇文獻(xiàn)中，其中有1篇[15]文獻(xiàn)描述了隨機(jī)分組及分配方案，提到使用了盲法，Jadad評(píng)分為3分；余48篇文獻(xiàn)未提及盲法或使用了“不恰當(dāng)”的盲法；有15篇[10-11，14，23，28-29，33，35，39，41，44，50，54-55，57]文獻(xiàn)描述了用隨機(jī)數(shù)字表法對(duì)病人進(jìn)行分組，但沒(méi)有寫明具體方案，Jadad評(píng)分為2分；有5篇[18，34，37，40，48]文獻(xiàn)沒(méi)有描述隨機(jī)分組或分組方案為“不恰當(dāng)”的隨機(jī)，Jadad評(píng)分為0分；余28篇文獻(xiàn)均報(bào)告了“隨機(jī)”的方法進(jìn)行分配，但是沒(méi)有寫明具體分配方案，Jadad評(píng)分為1分；沒(méi)有文獻(xiàn)寫明隨機(jī)分配方案的隱藏；沒(méi)有研究報(bào)告了撤出或退出的情況，多將撤出或退出病人列在“剔除或脫落標(biāo)準(zhǔn)”中，沒(méi)有詳細(xì)報(bào)告。使用改良后Jadad評(píng)分表對(duì)每篇文獻(xiàn)的研究方法學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)分均未超過(guò)3分，皆為低質(zhì)量的研究文獻(xiàn)。

2.4 Meta分析結(jié)果

表1 納入研究的基本信息特征

2.4.1 臨床總療效Meta分析 共計(jì)19篇[9，16，18-20，24，27，30-35，41-44，48，56]文獻(xiàn)研究以臨床總療效為臨床療效指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=6.94，df=18(P=0.99)，I2=0%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，綜合結(jié)果優(yōu)勢(shì)比OR=4.22，95%CI(3.14，5.69)，合并效應(yīng)檢驗(yàn)P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從UA臨床總療效看，在西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上加益氣活血法配伍方藥優(yōu)于西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療。臨床總療效分析森林圖見(jiàn)圖2。在UA的臨床研究中，治療組與對(duì)照組臨床總療效比較，采用漏斗圖進(jìn)行分析，漏斗圖中顯示的散點(diǎn)大致相對(duì)稱，散點(diǎn)較集中于漏斗圖的中部，表明文獻(xiàn)研究中發(fā)表性偏倚存在的可能性較小，樣本量較大，異質(zhì)性較小，結(jié)論可靠。詳見(jiàn)圖3。

圖2 兩組臨床總療效比較森林圖

圖3 兩組臨床總療效比較漏斗圖

2.4.2 心絞痛療效Meta分析 共25篇[10-15，17，21-23，26，28-29，36，38-40，45-47，50，53-55，57]文獻(xiàn)研究了心絞痛療效指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=17.39，df=24(P=0.83)，I2=0%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)當(dāng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，綜合結(jié)果優(yōu)勢(shì)比OR=1.22，95%CI(1.17，1.28)，合并效應(yīng)檢驗(yàn)P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從UA療效看，在西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上加益氣活血法配伍方藥優(yōu)于西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療。兩組心絞痛療效比較森林圖見(jiàn)圖4。在治療UA的臨床研究中，治療組與對(duì)照組心絞痛療效比較，采用漏斗圖進(jìn)行分析，漏斗圖中顯示的散點(diǎn)大致相對(duì)稱，散點(diǎn)較集中于漏斗圖的頂部和中部，表明文獻(xiàn)研究的發(fā)表性偏倚存在的可能性較小，樣本量較大，異質(zhì)性較小，結(jié)論可靠。詳見(jiàn)圖5。

圖4 兩組心絞痛療效比較森林圖

圖5 兩組心絞痛療效比較漏斗圖

2.4.3 心電圖療效Meta分析 共計(jì)38篇[9-16，19，21-29，32，34，36-39，42-47，49-51，53-57]文獻(xiàn)研究以心電圖療效為臨床療效指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=25.56，df=37(P=0.92)，I2=0%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，綜合結(jié)果優(yōu)勢(shì)比OR=2.87，95%CI(2.43，3.39)，合并效應(yīng)檢驗(yàn)P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從UA心電圖療效看，在西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上加益氣活血法配伍方藥優(yōu)于西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療。兩組心電圖療效比較森林圖見(jiàn)圖6。在治療UA的臨床研究中，治療組與對(duì)照組心電圖療效比較，采用漏斗圖進(jìn)行分析，漏斗圖中顯示的散點(diǎn)大致相對(duì)稱，散點(diǎn)較集中于漏斗圖的頂部中部，表明文獻(xiàn)研究中發(fā)表性偏倚存在的可能性較小，樣本量較大，異質(zhì)性較小，結(jié)論可靠。詳見(jiàn)圖7。

圖6 兩組心電圖療效比較森林圖

圖7 兩組心電圖療效比較漏斗圖

2.4.4 中醫(yī)證候療效Meta分析 共計(jì)19篇[10-13，15，22-24，26，29，38-39，49，51-52，54-57]文獻(xiàn)研究以中醫(yī)證候療效為臨床療效指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=5.19，df=18

(P=1.00)，I2=0%，表明各文獻(xiàn)之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，應(yīng)當(dāng)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，綜合結(jié)果優(yōu)勢(shì)比OR=4.35，95%CI(3.18，5.95)，合并效應(yīng)檢驗(yàn)P<0.000 01，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從不穩(wěn)定性心絞痛中醫(yī)證候療效看，在西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上加益氣活血法配伍方藥優(yōu)于西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療。兩組中醫(yī)證候療效比較森林圖見(jiàn)圖8。在治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床研究中，治療組與對(duì)照組的比較中醫(yī)證候療效，采用漏斗圖進(jìn)行分析，漏斗圖中顯示的散點(diǎn)大致相對(duì)稱，散點(diǎn)較集中于漏斗圖的頂部和中部，表明文獻(xiàn)研究中發(fā)表性偏倚存在的可能性較小，樣本量較大，異質(zhì)性較小，結(jié)論可靠。詳見(jiàn)圖9。

圖8 兩組中醫(yī)證候療效比較森林圖

圖9 兩組中醫(yī)證候療效比較漏斗圖

2.5 安全性評(píng)價(jià) 納入的49篇研究文獻(xiàn)中，有29篇未提及安全性檢測(cè)；共有20篇進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)，主要監(jiān)測(cè)病人的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能，未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能損害的描述，其中5篇有關(guān)于不良反應(yīng)的描述，其中有1篇[36]追蹤調(diào)查至研究結(jié)束后3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)治療組和對(duì)照組在服藥過(guò)程中均未出現(xiàn)肝腎功能損傷，但在預(yù)后上有差異，治療組出現(xiàn)1例急性心肌梗死，1例行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)；對(duì)照組出現(xiàn)4例急性心肌梗死，其中3例行PCI術(shù)，1例CABG術(shù)；有1篇[13]描述治療組有2例大便稀溏；有1篇[22]描述治療組有2例輕微惡心、上腹部不適，未停藥及治療可緩解；對(duì)照組有4例不同程度上腹部脹滿、隱痛、納差；另有1篇[57]描述治療過(guò)程中有3例出現(xiàn)可自行緩解的失眠，未具體寫明組別；有1篇[55]描述治療組出現(xiàn)3例頭脹痛，對(duì)照組出現(xiàn)5例頭痛現(xiàn)象，均未經(jīng)治療可自行緩解。就當(dāng)前所得數(shù)據(jù)分析，益氣活血法配伍治療不穩(wěn)定性心絞痛安全系數(shù)較高，但是目前的臨床研究中仍有大量研究不重視或不報(bào)道有關(guān)中藥益氣活血法的安全性，而且納入的研究均未有藥物長(zhǎng)期毒性如致畸、致癌等一系列指標(biāo)的報(bào)道，所以目前證據(jù)尚不能夠?qū)σ鏆饣钛ㄅ湮橹委煵环€(wěn)定性心絞痛的安全性進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)。

3 討 論

不穩(wěn)定性心絞痛是由于動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊破裂或糜爛，伴有不同程度的表面血栓形成、血管痙攣及遠(yuǎn)端血管栓塞所導(dǎo)致的一組以心絞痛為主要癥狀的疾病，若沒(méi)有及時(shí)給予有效治療，則有可能進(jìn)展為NSTEMI和STEMI。氣虛血瘀證是其臨床常見(jiàn)證型，益氣活血法配伍亦經(jīng)常在臨床中使用。

本研究從各中文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索出3 276篇相關(guān)文獻(xiàn)，去除重復(fù)和不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終篩選出來(lái)49篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。本研究中對(duì)照組治療均為西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療方案，包括抗心絞痛、抗血小板聚集及抗凝。治療組在對(duì)照組西藥治療的基礎(chǔ)上加用益氣活血法配伍的中藥，治療組在臨床總療效、心絞痛療效、心電圖療效和中醫(yī)證候療效方面均優(yōu)于對(duì)照組。在納入的49篇研究文獻(xiàn)中，僅有8篇[9，18，28，31，35，41，47，49]文獻(xiàn)中有提及辨證隨證加減，余41篇文獻(xiàn)中均沒(méi)有體現(xiàn)辨證論治的原則，在中醫(yī)證候療效分析中，文獻(xiàn)具有良好的同質(zhì)性，且治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。此結(jié)果可以從兩個(gè)方面進(jìn)行解釋：首先，根據(jù)研究表明氣虛、血瘀證候?yàn)椴环€(wěn)定性心絞痛常見(jiàn)證候，那么運(yùn)用益氣活血法治療不穩(wěn)定性心絞痛多可以取得良好效果[3]；其次，或許中藥益氣活血法對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛有特殊的治療作用，在此基礎(chǔ)上辨證論治即可取得良好效果。另益氣活血法配伍治療不穩(wěn)定性心絞痛的治療組在心絞痛療效、心電圖療效及臨床總療效等方面均優(yōu)于對(duì)照組。在安全性方面，共有20篇文獻(xiàn)中有進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)，主要監(jiān)測(cè)病人的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能，未發(fā)現(xiàn)血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能損害的描述，有1篇[36]文獻(xiàn)追蹤至治療結(jié)束后3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)治療組預(yù)后亦優(yōu)于對(duì)照組。從目前文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看治療組的安全性可靠，可為臨床醫(yī)師提供客觀、可靠的參考。

在西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療基礎(chǔ)上加用中藥益氣活血法配伍治療不穩(wěn)定性心絞痛可取得良好的療效。但納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量偏低；治療組干預(yù)措施雖為西藥標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化治療措施，每篇研究所用藥物方案不統(tǒng)一，故而無(wú)法進(jìn)行嚴(yán)格的亞組分析；在對(duì)療效指標(biāo)評(píng)價(jià)過(guò)程中，雖參考目前公認(rèn)的療效標(biāo)準(zhǔn)，但標(biāo)準(zhǔn)的主觀性較強(qiáng)，客觀性欠佳，當(dāng)前的臨床研究盲法使用欠佳，結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚；研究中亦缺乏對(duì)藥物長(zhǎng)期的安全性評(píng)價(jià)。為進(jìn)一步客觀、真實(shí)地證實(shí)益氣活血法配伍治療不穩(wěn)定性心絞痛的臨床療效，需臨床研究者設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照研究方案，為臨床提供更客觀、可靠、安全的循證證據(jù)。