“益氣活血湯”藥物透入治療氣虛血瘀型奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性病變的臨床研究

路 娜，溫曉燕，黃敏娜，王來捷，史婷婷，李文濤，賈英杰

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300381）

外周神經(jīng)病變是化療藥物引起的常見毒副反應(yīng)之一，在臨床上由于化療藥物不同以及個(gè)體差異，因此會(huì)出現(xiàn)不可預(yù)測的外周神經(jīng)毒性[1]?；熕幬锍Ｒ鹬車窠?jīng)病變的有紫杉類、長春堿類、免疫抑制劑、重金屬鉑類等，主要臨床表現(xiàn)為四肢麻木，感覺、運(yùn)動(dòng)障礙，腱反射異常，肌無力等，表現(xiàn)較嚴(yán)重者，可出現(xiàn)后遺癥。對(duì)于外周神經(jīng)病變主要是奧沙利鉑劑量限制性毒性，據(jù)報(bào)告顯示，其發(fā)生率可高達(dá)90%，嚴(yán)重時(shí)可延長至整個(gè)治療周期，進(jìn)而明顯影響患者的生活質(zhì)量[2-3]。目前，對(duì)于因奧沙利鉑化療所導(dǎo)致的外周神經(jīng)毒性尚無標(biāo)準(zhǔn)的有效治療方法[4]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)，大多將其歸屬于“痹癥”“絡(luò)病”“麻木”等范疇[5]。臨床上多以氣虛血瘀證為主，因此，天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科自2017年12月對(duì)奧沙利鉑化療后出現(xiàn)外周神經(jīng)毒性的患者采用中藥透入療法進(jìn)行治療，在改善患者臨床癥狀和生存質(zhì)量方面顯示了較好的優(yōu)勢，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年人民軍醫(yī)出版社出版的《神經(jīng)病學(xué)·神經(jīng)系統(tǒng)中毒及代謝性疾病》中化療所致周圍神經(jīng)病變的描述：肢端感覺異常，刺痛、無力、麻木、腱反射減退、消失，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，停用化療藥物后多數(shù)可恢復(fù)，但也可長期伴隨或存在。

1.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002年國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]（試行）中氣虛血瘀證的內(nèi)容，擬定中醫(yī)證候診斷（辨證）標(biāo)準(zhǔn)。

主癥：肢體麻木、不仁；疼痛，以刺痛為主；感覺異常，肢體無力。

次癥：氣短、神疲乏力；皮下瘀斑；肌膚甲錯(cuò)；舌淡暗或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈象弦澀或沉細(xì)。

包含主癥2項(xiàng)或主癥1項(xiàng)伴次癥1～2項(xiàng)即符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；使用奧沙利鉑化療后出現(xiàn)1級(jí)或以上外周神經(jīng)毒性癥狀者；年齡在18～75歲之間；簽署相關(guān)知情同意書，自愿加入該研究者；無嚴(yán)重心肝腎、精神病患及造血系統(tǒng)等原發(fā)??；體力狀況卡氏評(píng)分（KPS）60分以上；預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；患有骨關(guān)節(jié)、心腦系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及糖尿病等可引起類似外周神經(jīng)毒性表現(xiàn)的疾??；具有認(rèn)知障礙或其他精神系統(tǒng)疾病不能配合治療者；年齡＜18歲且＞75歲，處于妊娠、哺乳期或準(zhǔn)備妊娠者；嚴(yán)重的心腦血管、血液疾病者，嚴(yán)重的肝、腎功能不全者；正在接受其他臨床藥物試驗(yàn)者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn) 納入后及治療過程中發(fā)現(xiàn)存在排除標(biāo)準(zhǔn)者；治療期間發(fā)生嚴(yán)重毒副反應(yīng)或其他反應(yīng)而中止治療者；治療期間依從性差，不愿配合隨訪及按要求接受治療者；治療過程中應(yīng)用其他可能影響研究結(jié)果的治療措施者。

1.5 一般資料 選取2017年12月—2019年1月在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受以奧沙利鉑為基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)化療方案的惡性腫瘤患者60例作為研究對(duì)象。直腸癌25例，結(jié)腸癌21例，胃癌12例，膽管癌2例。男26例，女34例，平均年齡（50.9±0.7）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表將研究對(duì)象隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。其中，治療組30例，男14例，女16例，年齡最小者26歲，最大者75歲，平均年齡（52.2±0.2）歲，直腸癌13例，結(jié)腸癌10例，胃癌6例，膽囊癌1例。對(duì)照組30例，男12例，女18例，年齡最小者22歲，最大者71歲，平均年齡（46.12±0.80）歲，直腸癌12例，結(jié)腸癌11例，胃癌6例，膽囊癌1例；兩組患者性別、年齡、疾病類型等一般資料比較，差異無顯著性（P＞0.05），組間具有可比性。

1.6 治療方法 對(duì)照組患者采用口服甲鈷胺片0.5 mg/次，每日3次；14 d為1周期，觀察2個(gè)周期。治療組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上予中藥湯劑益氣活血湯（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供），作用于雙側(cè)足三里，將2 mL藥液注入專用的耦合片上，裝在治療頭上，采用NAYA-01TD超聲電導(dǎo)儀（北京諾亞同舟醫(yī)療技術(shù)有限公司）進(jìn)行中藥超聲透皮治療30min，維持自然滲透，每日1次，10 d為1個(gè)周期，總觀察療程為2個(gè)周期。

1.7 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后美國國立癌癥研究院（NCI-CTC）3.0奧沙利鉑專用的神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（Ⅰ級(jí)：短時(shí)間的感覺異常、麻木；Ⅱ級(jí)：兩治療周期間持續(xù)存在的感覺異常、麻木；Ⅲ級(jí)：感覺異常，導(dǎo)致功能障礙的感覺遲鈍[7]）、臨床中醫(yī)證候療效、免疫功能（T淋巴細(xì)胞亞群水平），在治療期間進(jìn)行奧沙利鉑神經(jīng)毒性評(píng)估及記錄，由同一名醫(yī)師評(píng)估并記錄治療前及治療后的證候評(píng)分。

1.8 中醫(yī)證候分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn) 參考鄭筱萸主編《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]計(jì)分，重度癥狀者計(jì)3分，中度癥狀者計(jì)2分，輕度癥狀者計(jì)1分，無任何癥狀者計(jì)0分。根據(jù)單項(xiàng)癥狀評(píng)分的總積分，依據(jù)其治療前后積分值的變化情況評(píng)定證候療效，凡積分值下降≥2/3為有顯著改善，≥1/3但＜2/3為部分改善，＜1/3為無改善。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候改善情況 兩組患者治療前中醫(yī)單項(xiàng)癥狀評(píng)分分布，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。組內(nèi)比較，治療組肢體麻木不仁，肢體疼痛，以刺痛為主，肢體感覺異常，無力感，氣短，神疲乏力，皮下瘀斑和肌膚甲錯(cuò)臨床癥狀均有顯著改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。對(duì)照組肢體疼痛，以刺痛為主和肢體感覺異常，無力感臨床癥狀均有顯著改善，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），其余中醫(yī)單項(xiàng)癥狀評(píng)分與治療前比較有所改善，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；組間比較，治療組肢體麻木不仁和肢體感覺異常，無力感臨床癥狀均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

2.2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較情況 聯(lián)合組總有效率為83.3%，對(duì)照組總有效率為60.0%，兩組中醫(yī)證候療效經(jīng)χ2檢驗(yàn)，治療組有效率明顯高于對(duì)照組，有顯著性差異（χ2=4.022，P＜0.05）。見表 2。

2.3 兩組患者外周神經(jīng)毒性分級(jí)關(guān)系比較 化療2個(gè)周期時(shí)，治療組和對(duì)照組中Ⅰ～Ⅱ度神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為6.7%、10%，兩組發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。化療4個(gè)周期時(shí)，治療組和對(duì)照組中Ⅰ～Ⅱ度神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為14.3%和33.3%，神經(jīng)毒性的發(fā)生率較2個(gè)周期增加，治療組和對(duì)照組發(fā)生率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；?個(gè)周期時(shí)，治療組和對(duì)照組中Ⅰ～Ⅱ度神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為36%、55%，神經(jīng)毒性的發(fā)生率較6個(gè)周期時(shí)增加，治療組和對(duì)照組發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候改善情況比較Tab.1 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome improvement of patients before and after treatment between two groups 分

表2 兩組患者中醫(yī)證候療效比較Tab.2 Comparison of the efficacy of traditional Chinese medicine syndromes of patients between two groups 例

表3 兩組患者外周神經(jīng)毒性發(fā)生數(shù)Tab.3 Incidence of the peripheral neurotoxicity of patients between two groups例

2.4 兩組患者外周神經(jīng)毒性療效評(píng)價(jià)比較 聯(lián)合組總有效率為80.0%，對(duì)照組總有效率為50.0%，兩組外周神經(jīng)毒性療效經(jīng)卡方檢驗(yàn)，治療組有效率明顯高于對(duì)照組，有顯著性差異（χ2=5.934，P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組患者各淋巴細(xì)胞亞群水平比較 兩組患者在治療前各淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。組內(nèi)比較顯示，治療組患者治療后總T細(xì)胞比較治療前高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)前后不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)照組患者治療后較治療前則無明顯變化（P＞0.05）。組間比較顯示，總T細(xì)胞升高水平明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者治療后 CD3+/CD4、CD3+/CD8+、CD3-/CD19+、CD3-/CD16+56+水平經(jīng)檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表4 兩組患者外周神經(jīng)毒性療效評(píng)價(jià)比較Tab.4 Comparison of the efficacy evaluation of peripheral neurotoxicity of patients between two groups例（%）

3 討論

本病的病機(jī)為“氣虛血瘀，脈絡(luò)阻塞”。《素問·痹論》記載：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通。皮膚不營，故為不仁?！比~天士《臨證指南醫(yī)案》中指出：“初病在氣，久則入血”。[8]沈金鰲《雜病源流犀燭》中記載：“麻，氣虛是本，風(fēng)痰是標(biāo)；木，死血凝滯于內(nèi)，而外挾風(fēng)寒，陽氣虛敗，不能運(yùn)動(dòng)”。汪機(jī)《醫(yī)學(xué)原理》曰：“有氣虛不能導(dǎo)血榮養(yǎng)筋脈而作麻木者，有因血無以榮養(yǎng)筋肉，以致經(jīng)遂澀而作麻木者?！盵9]由于化療藥物的使用導(dǎo)致機(jī)體氣血損傷，氣虛失運(yùn)，血虛失濡，血行瘀滯，絡(luò)脈瘀阻，不榮四末，可見肢體麻木不仁，甚或肢體感覺異常，無力感；脈絡(luò)瘀阻，不通則痛，可見肢體疼痛，以刺痛為主；氣血虧虛，機(jī)體失于濡養(yǎng)，則出現(xiàn)氣短，神疲乏力、皮下瘀斑、肌膚甲錯(cuò)等癥狀。對(duì)于該病中醫(yī)主要以外治為主，外治法具有簡、便、廉、驗(yàn)等特點(diǎn)，所謂“外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥即內(nèi)治之藥，所異者法耳”[10]。

超聲電導(dǎo)儀藥物透入是一種新型的治療方式，在皮膚和組織間建立一種生物通道，采用高能量推動(dòng)藥物進(jìn)入局部組織，提高局部穴位的藥物濃度[11]。足三里穴是足陽明胃經(jīng)的重要腧穴，經(jīng)絡(luò)是氣血運(yùn)行的通絡(luò)，研究表明[12-13]有效刺激足三里穴具有調(diào)節(jié)免疫的功能，可調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)，有扶正祛邪之功效?！北狙芯窟x擇經(jīng)皮給藥的透藥方式進(jìn)行給藥，通過將藥物濃度凝集于患處，快速將藥物滲透于患病部位，促使其充分吸收，治療無痛苦，且無不良反應(yīng)。以自擬方藥益氣活血湯為透藥媒介，其中黃芪、太子參作為主藥，共奏益氣滋陰，扶正祛邪功效，而方藥中的黃芪一味，獨(dú)有特點(diǎn)?！侗静萸笳妗分赋觯骸皻馓撜咭搜a(bǔ)，黃芪可補(bǔ)肺氣之不足?！盵14]《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》言：“黃芪，能補(bǔ)氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷?！盵15]可見黃芪善于補(bǔ)氣。惡性腫瘤的基本病機(jī)為“正氣內(nèi)虛，毒瘀并存”，所謂“正虛之處，便是留邪之所”，正氣虧虛是其根本?；颊叱Ｒ娨慌蓺馓撡踔螅忠蚴中g(shù)損耗其氣血，故黃芪可謂是軍中之帥，不可缺之。唐容川《血證論》言氣、水本一家，“蓋人身之氣，生于臍下丹田氣海之中，臍下者腎與膀胱，水所歸宿之地……蒸其水，使化為氣，如《易》之坎卦，一陽生于水中，而為生氣之根?！盵16]補(bǔ)水可生氣，重在滋陰化源，求其“善補(bǔ)陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”之意，故伍麥門冬、石斛、當(dāng)歸、白芍、五味子、熟地黃等滋陰養(yǎng)血之屬，使生氣之源泉不絕，羸弱之軀可日漸復(fù)元。藥對(duì)配伍屬于精良配伍，可以起到減毒增效的作用，該藥對(duì)堪稱為方劑中的精髓部分?！渡鼾S遺書》曰：“諸病不愈，必尋到脾胃之中方無一失?！盵17]故選用味甘、淡，性平的茯苓健脾和胃。川芎，紅花，雞血藤解郁行氣，活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)，甘草調(diào)和諸藥。

表5 兩組患者各淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s）Tab.5 Comparison of the lymphocyte subgroup levels of patients between two groups（±s）

表5 兩組患者各淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s）Tab.5 Comparison of the lymphocyte subgroup levels of patients between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

免疫功能對(duì)照組例數(shù)30時(shí)點(diǎn)治療前總T細(xì)胞（%） CD3+/CD4 CD3+/CD8+ CD3-/CD19+ CD3-/CD16+56+64.53±7.27 37.80±8.05 25.43±6.87 13.93±6.61 16.90±7.33治療后治療組 30 治療前 65.17±7.43 38.27±7.33 25.87±7.61 12.40±6.70 16.80±8.24治療后 69.50±6.57*# 39.20±8.80 27.73±6.53 12.97±5.37 15.17±6.44 65.70±8.00 39.67±7.84 27.87±6.99 13.80±4.59 14.77±6.42

研究結(jié)果初步表明，自擬益氣活血湯通過透藥方式給藥后能夠有效的降低神經(jīng)毒性分級(jí)，提高患者免疫力，改善氣虛血瘀證患者的中醫(yī)證候相關(guān)癥狀，且無明顯不良反應(yīng)，對(duì)腫瘤治療起到增效減毒的作用，臨床值得推廣。但研究不足之處在于樣本量相對(duì)較小，且為單中心研究，下一步有望擴(kuò)大樣本數(shù)量，以獲得更可靠、可信的臨床共識(shí)。