小兒厭食癥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)要點(diǎn)的文獻(xiàn)研究*

仇雅朋，李曉璇，蔡秋晗，胡思源

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.天津市濱海新區(qū)婦女兒童保健和計(jì)劃生育服務(wù)中心，天津 300459）

厭食癥是國內(nèi)中、西醫(yī)兒科共用的病名。《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》認(rèn)為，本病首先是一種攝食行為異常的表現(xiàn)，臨床可伴或不伴胃腸道功能的異常[1]。近年來，國外對于本病的分類診斷認(rèn)識(shí)逐步深化，如Chatoor的“嬰兒和兒童早期喂養(yǎng)障礙”中[2]的“嬰幼兒厭食癥”，《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊（第五版）》（DSM-5）[3]的“回避性/限制性攝食障礙”，《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類第十次修訂本》（ICD-10）[4]的“嬰兒和兒童期喂養(yǎng)障礙”，以及以色列Edith Wolfson醫(yī)療中心的“嬰幼兒喂養(yǎng)障礙”[5]等，均以缺乏進(jìn)食興趣/甚至拒食、食物攝入不足為主要臨床特征，近似或涵蓋本病。

近年來，有關(guān)小兒厭食癥及其相關(guān)疾病的臨床研究文獻(xiàn)雖逐漸增多，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)差異較大，文獻(xiàn)質(zhì)量大多不高，影響了試驗(yàn)結(jié)果評估及二次文獻(xiàn)研究。文章通過文獻(xiàn)檢索，選擇2000—2019年國內(nèi)外、中英文的高質(zhì)量隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)，分析、歸納、提煉小兒厭食癥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)的技術(shù)要點(diǎn)，期望能為本病的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）2000—2019年的中、英文文獻(xiàn)。2）研究類型為臨床RCT。3）具有/符合小兒厭食癥及其相關(guān)疾?。ㄎ桂B(yǎng)障礙、回避性/限制性攝食障礙）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。4）干預(yù)措施為中醫(yī)藥、化學(xué)藥或行為治療。5）改良Jadad量表評分≥4分。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）半隨機(jī)對照試驗(yàn)。2）會(huì)議文獻(xiàn)、綜述、文摘及無法獲取全文信息的文獻(xiàn)。3）神經(jīng)性厭食。4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。5）內(nèi)容有明顯錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)的檢索方法及策略 檢索的數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）及萬方數(shù)據(jù)庫（WF）、中國臨床試驗(yàn)注冊中心、Pubmed、Embase、CochraneLibrary及Clinicaltrials。檢索年限為2000—2019年。中文檢索詞包括小兒、兒童、幼兒、學(xué)齡前；厭食、厭食癥；喂養(yǎng)障礙；攝食障礙；臨床試驗(yàn)、臨床療效、隨機(jī)。英文檢索詞包括infantile、chlid*、teen*、pedia*；Anorexia；feeding disorders；avoidant/restrictive food intake disorder；intake disorder；RCT、random。根據(jù)每個(gè)數(shù)據(jù)庫的具體情況選擇主題詞、關(guān)鍵詞、摘要、全文等多種檢索方式以保證檢索的系統(tǒng)性。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

1.3.1 文獻(xiàn)篩選 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)員手冊制定研究入選方法：1）將不同數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果分別導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress中。2）對文獻(xiàn)進(jìn)行查重。3）對查重后的文獻(xiàn)逐篇閱讀題目與摘要，剔除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)。4）獲取相關(guān)文獻(xiàn)的全文。5）逐篇閱讀全文剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。6）對閱讀全文剩余的文獻(xiàn)運(yùn)用改良Jadad量表評分，剔除評分≤3分的文獻(xiàn)。

1.3.2 資料提取 應(yīng)用Excel制作信息提取表，由兩位研究者獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)的主要信息。對于存在分歧的資料，兩名研究者可討論協(xié)商解決，或咨詢第三方評價(jià)者幫助解決。主要提取內(nèi)容包括：題目、作者、試驗(yàn)設(shè)計(jì)（隨機(jī)、對照、盲法、樣本量估算、檢驗(yàn)類型、多中心等）、診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、合并治療與用藥、療程、有效性指標(biāo)及評價(jià)方法、安全性指標(biāo)及評價(jià)方法、導(dǎo)入期及隨訪等。

1.3.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價(jià)員手冊RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行嚴(yán)格的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估。評價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的具體內(nèi)容包括6個(gè)方面7個(gè)條目：1）選擇性偏倚（隨機(jī)序列的生成、分配方法隱匿）。2）對受試者和研究人員實(shí)施盲法（實(shí)施偏倚）。3）結(jié)局評價(jià)者盲法（測量性偏倚）。4）結(jié)果數(shù)據(jù)不完整（隨訪偏倚）。5）選擇性報(bào)告（報(bào)告偏倚）。6）其他潛在來源的偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)1 321篇，排除重復(fù)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)458篇，閱讀題目、摘要排除文獻(xiàn)203篇，閱讀全文排除文獻(xiàn)174篇，以改良Jadad量表評分＜4分排除文獻(xiàn)465篇，最終共納入14篇中文文獻(xiàn)和7篇英文文獻(xiàn)[6-26]。文獻(xiàn)篩選流程，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature screening process

21項(xiàng)研究中，共納入2 708例受試者，試驗(yàn)組1 356例，對照組1 132例，樣本量最大451例，最小16例（其中3項(xiàng)研究未明確試驗(yàn)組與對照組例數(shù)[21，25-26]）。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具，對納入研究的21篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析，其總體偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高。見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Fig.2 Summary of bias risk of included studies

3 結(jié)果分析

3.1 臨床定位 納入的全部21項(xiàng)研究中，國內(nèi)研究 14項(xiàng)（66.67%），國外研究7項(xiàng)（33.33%）。14項(xiàng)國內(nèi)研究中，均以改善食欲不振癥狀或和增加食量為主要目的，同時(shí)探討改善生長和營養(yǎng)狀況3項(xiàng)（21.43%）；7項(xiàng)國外研究中，以改善攝食行為、食欲不振癥狀、攝食量、小兒生長和營養(yǎng)狀況為主要目的，分別為 4項(xiàng)（57.14%）、1項(xiàng)（14.29%）、1項(xiàng)（14.29%）、1項(xiàng)（14.29%）。

3.2 研究總體設(shè)計(jì) 主要包括隨機(jī)、對照、盲法、樣本量估算、檢驗(yàn)類型等內(nèi)容。21項(xiàng)研究中，選擇陽性藥、安慰劑、行為治療和空白對照，分別為14項(xiàng)（66.67%）、4項(xiàng)（19.05%）、1項(xiàng)（4.76%）、2項(xiàng)（9.52%）；采用雙盲法設(shè)計(jì)10項(xiàng)（47.62%），未設(shè)計(jì)盲法11項(xiàng)（52.38%）；多中心研究9項(xiàng)（42.86%），單中心研究12項(xiàng)（57.14%）；有樣本量進(jìn)行估算研究1項(xiàng)（4.76%）；選擇差異性檢驗(yàn)設(shè)計(jì)19項(xiàng)（90.48%），非劣效檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢驗(yàn)設(shè)計(jì)各1項(xiàng)（4.76%）。

3.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及辨證標(biāo)準(zhǔn) 21項(xiàng)研究的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中，具有明確來源者16項(xiàng)（76.19%），符合者5項(xiàng)（23.81%）。有明確來源的16項(xiàng)研究，包括各版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[1，27-28]“厭食癥”9項(xiàng)（56.25%），DSM-5[3]“回避性/限制性攝食障礙”3項(xiàng)（18.75%），《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[29]2項(xiàng)（12.5%），以色列Edith Wolfson醫(yī)療中心“嬰幼兒喂養(yǎng)障礙”[5]、Chatoor“嬰幼兒厭食癥”各1項(xiàng)（6.25%）[2]。

14項(xiàng)國內(nèi)中醫(yī)藥研究中，有明確的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)5項(xiàng)（35.71%），其中，《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[30]4項(xiàng)（80%），參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[29]1項(xiàng)（20%）。有明確的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)的研究11項(xiàng)（78.57%），其中，各版《中醫(yī)兒科學(xué)》[31-32]7項(xiàng)（63.64%），《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[33]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[29]各 2項(xiàng)（18.18%），《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[30]1項(xiàng)（9.09%）。

3.4 受試者的選擇與退出

3.4.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 21項(xiàng)研究均設(shè)計(jì)了納入標(biāo)準(zhǔn)。1）全部研究均符合厭食癥及其相關(guān)疾?。ㄎ桂B(yǎng)障礙、回避性/限制性攝食障礙）診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）限定年齡范圍19項(xiàng)（90.48%），下限為9個(gè)月～5歲，上限為5.5～14歲。3）進(jìn)一步限定病程 10項(xiàng)（47.62%），其中，≥1個(gè)月和≥2個(gè)月各4項(xiàng)（40%），≥3個(gè)月2項(xiàng)（20%）。4）有診前治療規(guī)定 7項(xiàng)（33.33%），其中，近期未服用藥物或未接受其他治療者6項(xiàng)，近期未使用任何補(bǔ)充劑1項(xiàng)（14.29%）。5）明確規(guī)定簽署知情同意書者9項(xiàng)（42.86%）。

3.4.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 21項(xiàng)研究中，設(shè)計(jì)了排除標(biāo)準(zhǔn)18項(xiàng)（85.71%）。1）與病種有關(guān)的排除標(biāo)準(zhǔn)12項(xiàng)（57.14%），包括消化系統(tǒng)疾?。ㄈ缂甭晕改c炎、消化性潰瘍、肝炎）、精神性疾?。ㄈ缟窠?jīng)性厭食）、呼吸道感染、腫瘤等。2）與干預(yù)措施相關(guān)排除標(biāo)準(zhǔn)8項(xiàng)（38.1%），包括過敏體質(zhì)患兒及對試驗(yàn)用藥或其成分過敏者。3）設(shè)計(jì)了通用排除標(biāo)準(zhǔn)14項(xiàng)（66.66%），包括合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病（如心肌炎、腎病綜合征、膽囊炎），中、重度營養(yǎng)不良，近期服用過藥物或接受過其他治療，以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常者。

3.4.3 退出（脫落）標(biāo)準(zhǔn) 21項(xiàng)研究中，其中設(shè)計(jì)退出（脫落）標(biāo)準(zhǔn)7項(xiàng)（33.33%），但15項(xiàng)（71.43%）有退出/脫落病例的表達(dá)。1）研究者決定退出7項(xiàng)（100%），包括失訪或者資料不全，對試驗(yàn)藥物過敏或出現(xiàn)不良事件，試驗(yàn)過程中罹患其他疾病，依從性差，各種原因的中途破盲病例，病例入選后違反納排標(biāo)準(zhǔn)等。2）受試兒童自行退出7項(xiàng)（100%），包括不再接受用藥及檢測而失訪者，不愿意或不可能繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)者。

3.5 干預(yù)措施 納入的21項(xiàng)研究中，干預(yù)措施為中醫(yī)藥者11項(xiàng)（52.38%）、化學(xué)藥4項(xiàng)（19.05%）、行為治療3項(xiàng)（14.28%）、中藥化藥聯(lián)合應(yīng)用2項(xiàng)（9.52%）、行為治療聯(lián)合化藥1項(xiàng)（4.76%）。中醫(yī)藥干預(yù)的11項(xiàng)中，中成藥8項(xiàng)（72.73%），推拿、針灸、中藥敷貼各1項(xiàng)（9.09%）。療程4周8項(xiàng)（38.10%），2周 6項(xiàng)（28.57%），1周、8周各 2項(xiàng)（9.52%），10 d、3周、6個(gè)月各1項(xiàng)（4.76%）。有基礎(chǔ)治療設(shè)計(jì)3項(xiàng)（14.29%），均要求改變不良飲食習(xí)慣及制定合理的喂養(yǎng)計(jì)劃；有合并用藥設(shè)計(jì)1項(xiàng)（4.76%）。

3.6 導(dǎo)入期與隨訪 21項(xiàng)研究中，均未設(shè)計(jì)導(dǎo)入期；有隨訪設(shè)計(jì)了1項(xiàng)（4.6%），隨訪時(shí)間為6個(gè)月，目的為觀察小兒厭食的復(fù)發(fā)情況。

3.7 有效性評價(jià)

3.7.1 有效性指標(biāo) 納入的21項(xiàng)研究均設(shè)計(jì)了2～4項(xiàng)有效性指標(biāo)。14項(xiàng)國內(nèi)研究中，以食欲食量改善綜合評價(jià)（以厭食疾病療效為主要指標(biāo)）為主8項(xiàng)（57.14%）；以中醫(yī)癥狀整體評價(jià)（以中醫(yī)癥狀/證候療效為主要指標(biāo)）為主6項(xiàng)（42.86%）；其中含有體質(zhì)量、身高指標(biāo)評價(jià)3項(xiàng)（21.43%）。7項(xiàng)國外研究中，以喂養(yǎng)/攝食行為評價(jià)（以量表評分為主要指標(biāo)）為主要指標(biāo)4項(xiàng)（57.14%）；以食欲不振改善、管飼喂養(yǎng)與口服卡路里的比例、體質(zhì)量為主要指標(biāo)各1項(xiàng)（14.29%），其中以營養(yǎng)狀況改善為次要指標(biāo)2項(xiàng)（28.57%），如身高、體質(zhì)量及其Z評分，以及體重指數(shù)（BMI）、皮膚皺褶厚度等。

3.7.2 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1）食欲食量改善綜合評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[29]制定。采用尼莫地平法，將療效分為痊愈、顯效、有效、無效4級(jí)。2）中醫(yī)癥狀/證候整體改善評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[29-30]制定。在中醫(yī)癥狀體征積分分級(jí)量化的基礎(chǔ)上，采用尼莫地平法，按中醫(yī)癥狀/證候積分減少≥95%、70%～95%、30%～70%、＜30%，將療效分為痊愈、顯效、有效、無效4級(jí)。3）喂養(yǎng)/攝食行為改善情況評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，主要通過Likert量表評分對進(jìn)餐時(shí)間、癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行評價(jià)。主要量表包括進(jìn)餐時(shí)間行為問卷（MBQ）、兒童飲食行為量表（CEBQ）及兒童飲食態(tài)度測驗(yàn)量表（ChEAT）[24-25，34]等。4）小兒生長和營養(yǎng)狀況評價(jià)，參照美國疾病控制中心（Center for Disease Control metrics）繪制的增長圖表標(biāo)準(zhǔn)[35]。

3.8 安全性評價(jià) 主要包括選擇不良事件/不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查等。21項(xiàng)研究中，有不良事件/不良反應(yīng)觀察設(shè)計(jì)12項(xiàng)（57.14%），實(shí)驗(yàn)室安全性指標(biāo)檢查設(shè)計(jì)7項(xiàng)（33.33%）。

3.9 倫理學(xué)要求 納入的21項(xiàng)研究中，有倫理批件號(hào)說明者僅1項(xiàng)（4.76%）。

4 討論

本研究系統(tǒng)收集了近20年來中、西醫(yī)治療小兒厭食癥臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的中、英文文獻(xiàn)，所納入的21篇文獻(xiàn)，質(zhì)量較好。通過歸納和提煉，分析出臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)相關(guān)的技術(shù)要點(diǎn)，主要包括：1）臨床定位，應(yīng)以改善食欲癥狀或和增加進(jìn)食量為主要目的，而最終目標(biāo)應(yīng)是改善患兒生長和營養(yǎng)狀況，保證小兒正常的生長發(fā)育。2）試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)，應(yīng)采用隨機(jī)、對照、盲法、多中心的方法，推薦采用安慰劑對照，但也可選擇陽性藥對照。3）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議采用Chatoor《嬰兒及年幼兒童喂養(yǎng)障礙的診斷與治療》中的“嬰幼兒厭食癥”[2]、DSM-5“回避性/限制性攝食障礙”等診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；中醫(yī)診斷和辨證標(biāo)準(zhǔn)，可參考《中醫(yī)兒科常見病診療指南》、各版《中醫(yī)兒科學(xué)》教材[31-33]。4）受試者的選擇，建議在納入標(biāo)準(zhǔn)中對病程進(jìn)行限定，至少1個(gè)月；在排除標(biāo)準(zhǔn)中將神經(jīng)性厭食，中、重度營養(yǎng)不良患兒予以排除。5）試驗(yàn)流程，療程一般應(yīng)設(shè)為4～8周，以體質(zhì)量為重要有效性指標(biāo)者，應(yīng)考慮設(shè)計(jì)更長的療程；可不設(shè)導(dǎo)入期，但根據(jù)研究目的，可設(shè)計(jì)4周或更長時(shí)間的隨訪。6）有效性評價(jià)，應(yīng)建立針對試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)的指標(biāo)體系，可以選擇食欲癥狀或和攝入量、喂養(yǎng)/攝食行為量表評分、體質(zhì)量等兒童生長發(fā)育指標(biāo)中的1～2個(gè)，作為主要評價(jià)指標(biāo)；對于中藥，可以增加中醫(yī)癥狀/證候類指標(biāo)。7）安全性評價(jià)，主要選擇臨床不良事件/不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室檢查等常規(guī)指標(biāo)，重點(diǎn)觀察試驗(yàn)用藥相關(guān)的不良反應(yīng)。8）倫理學(xué)要求，任何試驗(yàn)啟動(dòng)前，均應(yīng)獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。這些技術(shù)要點(diǎn)，基本包括了小兒厭食癥RCT設(shè)計(jì)的核心內(nèi)容，具有較高的借鑒價(jià)值。

研究納入的21篇文獻(xiàn)，時(shí)間跨度長達(dá)20年，沒能全部涵蓋兒童臨床試驗(yàn)的新要求，小兒厭食癥及其相關(guān)疾病的最新研究進(jìn)展也不突出。因此，在未來小兒厭食癥臨床RCT設(shè)計(jì)中，臨床診斷應(yīng)參照疾病的新分類和新標(biāo)準(zhǔn)；重要評價(jià)量表，試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行研究者判斷的一致性培訓(xùn)；測量體質(zhì)量，也要制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程等。此外，還應(yīng)充分重視兒童臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)新要求，年滿8歲兒童應(yīng)同時(shí)簽署知情同意書，發(fā)表論文應(yīng)突出表達(dá)倫理審批的過程和結(jié)果。