不同激光光凝治療時(shí)機(jī)聯(lián)合玻璃體注射康柏西普治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的有效性及安全性

浦利軍 承偉 顧暉暉 牟朝霞

(蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院，江蘇 張家港 215600)

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)是臨床上常見的視網(wǎng)膜血管疾病之一，發(fā)病率為0.7%～1.6%，僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變位居第二位，嚴(yán)重影響患者視力及生活質(zhì)量。近年來，隨著臨床上高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓及糖尿病患者數(shù)量的增加，CRVO的發(fā)病率呈逐年上升趨勢〔1，2〕。CRVO按照臨床及預(yù)后可分為缺血型和非缺血型兩種，其中非缺血型患者預(yù)后大多較好，但有8%～20%的非缺血型患者可轉(zhuǎn)變?yōu)槿毖?。研究表明，缺血型CRVO患者視網(wǎng)膜血管阻塞可引起血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)比例升高，血管通透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障遭到破壞，導(dǎo)致血管中的液體成分滲出血管并在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜內(nèi)核層和外叢狀層之間集聚形成黃斑水腫(ME)，而ME是導(dǎo)致患者出現(xiàn)視力下降的最主要原因〔3，4〕。因此，針對缺血型CRVO的患者做到早期診斷并早期治療對改善患者預(yù)后、促進(jìn)視力恢復(fù)至關(guān)重要。目前，臨床上多采用玻璃體腔注射康柏西普聯(lián)合激光光凝治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫，但是對于激光光凝治療的時(shí)機(jī)選擇尚存在爭議〔5〕。本研究旨在探討不同激光光凝治療時(shí)機(jī)聯(lián)合玻璃體腔注射康柏西普治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2018年6月蘇州大學(xué)附屬張家港醫(yī)院收治的缺血型CRVO患者100例(均為單眼患病)，按照隨機(jī)、雙盲的方式分為研究組和對照組。其中研究組50例，男22例，女28例；年齡55～75歲，平均年齡(61.21±5.18)歲；病程2～4 w，平均(2.77±1.03)w；對照組50例，男24例，女26例，年齡55～75歲，平均年齡(60.88±5.40)歲；病程2～4 w，平均(2.52±1.16)w?；颊呔裱栽冈瓌t，并通過醫(yī)院倫理委員會審核，簽署知情同意書。兩組患者在性別、年齡及病程等資料上不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①散瞳后行眼底檢查提示：視網(wǎng)膜靜脈呈迂曲、擴(kuò)張，視網(wǎng)膜淺層出血沿靜脈分布，外觀呈火焰狀，可有后極部棉絨斑、視盤水腫或黃斑色滲出；②光學(xué)相干斷層掃描(OCT)提示：位于黃斑區(qū)的神經(jīng)上皮增厚，中心凹隆起或消失，層次不清，內(nèi)層呈囊樣改變或可見散在細(xì)小液性囊腔分布或伴光感受器暗區(qū)增寬等，反射增強(qiáng)，色素上皮不連續(xù)，中心凹厚度(CMT)>250 μm；③眼底熒光素血管造影(FFA)提示：疾病早期可見視網(wǎng)膜靜脈充盈延遲、走形迂曲，伴視網(wǎng)膜無灌注區(qū)，晚期可見黃斑區(qū)血管高熒光滲漏〔6〕。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①有眼底激光光凝治療、玻璃體切割術(shù)、玻璃體腔注射抗VEGF藥物史的患者；②合并病理性近視、糖尿病視網(wǎng)膜病變、年齡相關(guān)性黃斑病變及其他視網(wǎng)膜相關(guān)疾病的患者；③合并眼壓升高性疾病、青光眼，或可能影響眼底檢查的角膜病變、白內(nèi)障、玻璃體嚴(yán)重積血的患者；④合并全身性系統(tǒng)性疾病及有手術(shù)禁忌證的患者〔7〕。

1.3方法 玻璃體穿刺注藥術(shù)：患者均于術(shù)前3 d連續(xù)應(yīng)用鹽酸左氧氟沙星滴眼液(參天制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20100046，規(guī)格：24.4 mg∶5 ml)滴眼，4次/d。術(shù)前常規(guī)進(jìn)行眼部沖洗、消毒及鋪巾，用奧布卡因滴眼液(參天制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：J20160094，規(guī)格：20 ml∶80 mg)表面麻醉后，用開瞼器撐開眼瞼，用30G穿刺針于患側(cè)鼻下象限或顳下為進(jìn)針點(diǎn)，穿刺針距離角膜緣4 mm經(jīng)睫狀體平坦處呈垂直角度進(jìn)針并緩慢將針頭刺入玻璃體腔，在顯微鏡下觀察確認(rèn)針頭位于玻璃體腔后，將康柏西普(成都康弘生物科技有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：S20130012，規(guī)格：2 mg∶0.2 ml)0.5 mg注入玻璃體腔，注射完畢后將針頭拔出，穿刺點(diǎn)壓迫1 min。測量眼壓，若眼壓升高則行前房穿刺術(shù)將眼壓降至正常。手術(shù)完畢后將妥布霉素地塞米松眼膏(齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20020496，規(guī)格：3 g)涂抹在患眼結(jié)膜囊內(nèi)，常規(guī)包扎，術(shù)后1 w內(nèi)應(yīng)用左氧氟沙星滴眼液預(yù)防感染。每月行1次玻璃體穿刺注藥術(shù)，連續(xù)應(yīng)用3個(gè)月。

激光光凝治療術(shù)：術(shù)前用復(fù)方托吡卡胺(長春迪瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字：H20103127，規(guī)格：5 ml)散瞳，表面麻醉后，在患眼表面放置激光眼底鏡，激光波長為532 nm，調(diào)節(jié)參數(shù)：功率150～250 mW，曝光時(shí)間為0.15～0.20 s，光斑直徑為100 μm，間隔直徑1個(gè)光斑。首先行黃斑區(qū)格柵樣光凝，而后對視網(wǎng)膜無灌狀區(qū)或整個(gè)視網(wǎng)膜區(qū)行光凝治療，激光光凝治療術(shù)后常規(guī)應(yīng)用左氧氟沙星滴眼液3 d預(yù)防感染。

研究組激光光凝治療時(shí)機(jī)選擇在每次玻璃體注射康柏西普后3 d進(jìn)行，對照組激光光凝治療時(shí)機(jī)選擇在最后1針康柏西普注射3 d后進(jìn)行，以后每周行激光治療1次，共治療3次。

1.4觀察指標(biāo) 兩組患者均于治療后進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間6個(gè)月。觀察并比較治療前及治療后1 w、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中央厚度(CMT)數(shù)值〔8〕。在不同時(shí)間點(diǎn)行玻璃體腔穿刺抽吸0.5 ml玻璃體液于無菌硅化管中，放置于-20℃冰箱保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELASA)及液相芯片法檢測所有患者玻璃體液中VEGF、白細(xì)胞介素(IL)-6及IL-8水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)BCVA差異比較 治療前，兩組BCVA值相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組BCVA值均明顯升高，研究組在治療后1 w、1個(gè)月、2個(gè)月及3個(gè)月BCVA值均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)BCVA差異比較

與治療前比較：1)P<0.05;表2、3同

2.2兩組治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)CMT差異比較 治療前，兩組CMT值相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組CMT值均明顯降低，研究組在治療后1 w、1個(gè)月、2個(gè)月及3個(gè)月CMT值均顯著低于對照組(P<0.001)。見表2。

表2 兩組治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)CMT差異比較

2.3兩組治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)玻璃體腔VEGF、IL-6及IL-8水平比較 治療前，兩組玻璃體腔VEGF、IL-6及IL-8水平相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后各指標(biāo)均有下降，研究組IL-6水平在治療后1 w、1個(gè)月、2個(gè)月及3個(gè)月均明顯低于對照組(P<0.05)，VEGF及IL-8水平在治療后1個(gè)月、2個(gè)月及3個(gè)月均明顯低于對照組(P<0.05)，兩組治療后1 w VEGF及IL-8水平相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前及治療后不同時(shí)間點(diǎn)玻璃體腔VEGF、IL-6及IL-8水平比較

2.4兩組治療后相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較 隨訪期間研究組1例患者出現(xiàn)眼壓增高，并發(fā)癥的發(fā)生率為2.00%，對照組有2例患者出現(xiàn)眼壓增高，1例患者出現(xiàn)玻璃體出血，并發(fā)癥的發(fā)生率為6.00%，兩組患者并發(fā)癥的發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.042，P=0.307)。

3 討 論

早期采取合理有效的治療方式治療CRVO繼發(fā)黃斑水腫對改善患者癥狀、提高生活治療至關(guān)重要〔9,10〕。激光治療CRVO至今已有40年的歷史。通過利用激光的熱動力作用破壞患者眼底結(jié)構(gòu)，使病變部位毛細(xì)血管閉塞，從而降低視網(wǎng)膜耗氧量，減少玻璃體腔VEGF的產(chǎn)生，達(dá)到減少血管滲出、降低眼底出血的作用〔11〕。但是，激光治療該病會導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素增生或瘢痕形成，導(dǎo)致術(shù)后不同程度的視力下降，使其又具有一定的局限性。應(yīng)用玻璃體注射曲安奈德的方法治療由葡萄膜炎導(dǎo)致的ME取得了較好的效果，玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可有效促進(jìn)積血吸收、改善黃斑水腫，對治療CRVO繼發(fā)ME療效確切〔12〕。但是，后續(xù)研究表明，玻璃體注射糖皮質(zhì)激素后可導(dǎo)致眼壓升高，并可引起視網(wǎng)膜剝離、繼發(fā)性白內(nèi)障等疾病，嚴(yán)重者可出現(xiàn)視力永久性喪失等問題，目前已被臨床淘汰〔13,14〕。近年來研究發(fā)現(xiàn)，CRVO繼發(fā)ME的患者玻璃體內(nèi)VEGF濃度顯著升高，通過注射抗VEGF藥物，可起到對抗新生血管生成、調(diào)控血管通透性的作用〔15〕。聯(lián)合應(yīng)用激光光凝治療及玻璃體注射抗VEGF藥物治療CRVO繼發(fā)ME成為臨床研究的熱點(diǎn)，但是，激光光凝治療時(shí)機(jī)的選擇一直存在爭議。

本研究結(jié)果表明激光聯(lián)合玻璃體注射康柏西普治療CRVO療效確切，其中，于每次注射藥物后3 d行激光治療療效更優(yōu)?？蛋匚髌帐俏覈灾餮邪l(fā)的新一代抗VEGF藥物，其本質(zhì)是一種100%人源化抗VEGF融合蛋白，與2010年美國食品及藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的雷珠單抗相比，康柏西普具有親和力強(qiáng)、作用時(shí)間更長的優(yōu)點(diǎn)〔16,17〕。通過對比分析兩組玻璃體內(nèi)VEGF、IL-6及IL-8水平發(fā)現(xiàn)在每次注射康柏西普后3 d聯(lián)合應(yīng)用激光光凝治療降低玻璃體內(nèi)炎癥因子的作用更為明顯，分析原因，可能是由于兩種治療方式作用類似，在康柏西普治療后短期內(nèi)給予激光光凝治療，可對康柏西普抑制新生血管生成、降低血管通透性的作用加以鞏固，使炎癥因子滲出減少，黃斑水腫得以減輕〔18～20〕。兩組并發(fā)癥的發(fā)生率并無差異，表明聯(lián)合應(yīng)用治療CRVO繼發(fā)ME安全有效。

綜上所述，臨床上治療CRVO繼發(fā)ME的患者，在每次玻璃體注射康柏西普后3 d行激光光凝治療，可明顯促進(jìn)患者視力恢復(fù)，改善黃斑水腫，降低玻璃體腔相關(guān)免疫因子水平。