結(jié)核藥物致藥物性肝損傷原因分析

吳祥福

[摘要] 目的 分析探討抗結(jié)核藥物導(dǎo)致患者發(fā)生藥物性肝損傷的相關(guān)原因。方法 隨機(jī)篩選該院2016年5月—2018年5月期間收治的肺結(jié)核患者103例，收集整理臨床資料并進(jìn)行回顧性分析，以年齡、糖尿病、HbsAg、煙酒史、保肝藥物使用、BMI指數(shù)以及高血壓為變量，總結(jié)歸納肺結(jié)核患者治療期間出現(xiàn)藥物性肝損傷的相關(guān)危險因素。結(jié)果 該組103例肺結(jié)核患者治療期間藥物性損傷出現(xiàn)率為13.59%（14/103）;年齡>60歲（OR=2.251，P=0.015）、糖尿?。∣R=1.463，P=0.007）、HbsAg陽性（OR=2.072，P=0.023）、飲酒≥500 g/周（OR=1.064，P=0.031）、抽煙≥20支/周（OR=1.763，P=0.005）、未使用保肝藥物（OR=1.721，P=0.001）、BMI異常（OR=1.648，P=0.015）以及高血壓（OR=2.435，P=0.003）均為導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的危險因素。結(jié)論 年齡、糖尿病、HbsAg陽性、飲酒、抽煙、未使用保肝藥物、BMI異常、高血壓均為導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的危險因素，臨床應(yīng)給予重視，對于藥物性肝損傷高危患者應(yīng)及時采取相關(guān)預(yù)防治療措施，以改善臨床癥狀，最大限度減少藥物性肝損傷出現(xiàn)。

[關(guān)鍵詞] 抗結(jié)核藥物;藥物性肝損傷;原因;危險因素

[中圖分類號] R521;R575 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2020）01（c）-0118-03

Analysis of Causes of Drug-induced Liver Injury Caused by Tuberculosis Drugs

WU Xiang-fu

Department of Infectious Diseases， the People's Hospital of Tongren City， Tongren， Guizhou Province， 554300 China

[Abstract] Objective To analyze and probe into the related causes ofdrug-induced liver injury caused by tuberculosis drugs. Methods 103 cases of patients with pulmonary tuberculosis and who treated in the hospital from May，2016 to May，2018 were randomly selected，and the clinical data were collected and analyzed retrospectively.The age， diabetes mellitus， HbsAg， alcohol and tobacco history， hepatoprotective drug use， BMI index and hypertension were variables.Then，the risk factors of drug-induced liver injury in patients with tuberculosis during treatment were summarized. Results The incidence of drug-induced injury during the treatment of 103 patients with tuberculosis in this group was 13.59% （14/103）; age>60 years （OR=2.251， P=0.015）， diabetes （OR=1.463， P=0.007）， HbsAg positive （OR=2.072， P=0.023）， drinking ≥500 g/week （OR=1.064， P=0.031）， smoking ≥20 sticks/week（OR=1.763， P=0.005）， not using hepatoprotective drugs （OR=1.721， P=0.001）， abnormal BMI （OR=1.648， P=0.015）， and hypertension（OR=2.435， P=0.003） are all risk factors for patients with drug-induced liver injury. Conclusion The age， diabetes mellitus， HbsAg positive， alcohol consumption， smoking， non-use of hepatoprotective drugs， abnormal BMI and hypertension are the risk factors for drug-induced liver injury. The clinical attention should be paid to the high-risk patients with drug-induced liver injury，and it should be taken the relevant preventive and treatment measures in time，so as to improve clinical symptoms and minimize the occurrence of drug-induced liver injury.

[Key words] Antituberculosis drugs; Drug-induced liver injury; Causes; Risk factors

肺結(jié)核為臨床常見的一種慢性傳染疾病，具有較高發(fā)病率。我國肺結(jié)核患者數(shù)量居世界第2位，也是22個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。該病發(fā)病病因主要為呼吸道受結(jié)核桿菌感染所致，臨床癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、低熱、乏力、消瘦等，需及時治療。目前臨床對該病主要采用利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗結(jié)核藥物治療，可一定程度減輕患者癥狀，但用藥后會會引發(fā)肝細(xì)胞毒性反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI），主要分為肝細(xì)胞損傷、膽汁淤積等類型[1]。不同抗結(jié)核藥物肝毒性程度存在差異，部分患者長時間聯(lián)合使用毒性較大的抗結(jié)核藥物，可能會造成肝功能不全，甚至因爆發(fā)性肝衰竭死亡[2]。因此明確患者藥物損傷性原因，盡早給予干預(yù)措施，對降低病死率、保證治療效果有重要意義。該研究通過分析2016年5月—2018年5月該院收治的103例肺結(jié)核患者藥物性肝損傷的危險因素，旨在為臨床干預(yù)提供參考，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

研究對象來源于該院收治的肺結(jié)核患者，共計103例。收集整理患者臨床資料并進(jìn)行回顧性分析，其中男性57例、女性46例;年齡21～72歲，平均年齡（43.65±6.52）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病分學(xué)會提出的《肺結(jié)核診斷和診療指南（2013年）》明確診斷;臨床資料齊全;入院后接受抗結(jié)核治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全者;由于除藥物性肝損傷之外的其他原因中斷治療者;用藥依從性差患者;合并惡性腫瘤者、妊娠或哺乳期女性、合并嚴(yán)重臟器疾病者。該研究如實(shí)告知所有患者及其家屬研究內(nèi)容與目的，并由醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)許可。

1.2 ?治療方法

治療方案嚴(yán)格按照我國衛(wèi)生部頒布的《肺結(jié)核門診診療規(guī)范（2012年）》制定。具體內(nèi)容如下：①首次治療方案。推薦強(qiáng)化治療2個月配合鞏固治療4個月。強(qiáng)化期藥物為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇;鞏固期藥物為異煙肼和利福平。②復(fù)發(fā)治療方案。推薦強(qiáng)化治療3個月配合鞏固治療5個月。強(qiáng)化期用藥同首次治療方案;鞏固期用藥在首次治療方案基礎(chǔ)上增加乙胺丁醇。③耐多藥結(jié)核治療方案。推薦強(qiáng)化治療6個月配合鞏固治療18個月。強(qiáng)化期藥物使用吡嗪酰胺、阿米卡星（或卡那霉素、卷曲霉素）、左氧氟沙星（或莫西沙星）、對氨基水楊酸（或環(huán)絲氨酸、乙胺丁醇）、丙硫異煙肼;鞏固期藥物使用吡嗪酰胺、左氧氟沙星（或莫西沙星）、對氨基水楊酸（或環(huán)絲氨酸、乙胺丁醇）、丙硫異煙肼。治療前詢問患者藥物過敏史，并根據(jù)藥敏試驗結(jié)果制定合理治療方案。對于病情嚴(yán)重或存在影響預(yù)后合并癥患者應(yīng)酌情延長治療時間。

1.3 ?藥物性肝損傷判斷標(biāo)準(zhǔn)

①患者使用抗結(jié)核藥物治療后5 d～3個月出現(xiàn)肝功能異常;②ALP顯著升高，為正常值的2倍;③ALT顯著升高，為正常值的2倍;④TBIL顯著升高，為正常值的2倍;⑤ALP顯著升高，為正常值的2倍。以上條件同時具備兩個或以上，均可判斷為藥物性損傷。該標(biāo)準(zhǔn)參見《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理》[3]。

1.4 ?觀察指標(biāo)

根據(jù)以上診斷與處理標(biāo)準(zhǔn)觀察并統(tǒng)計103例肺結(jié)核患者治療期間出現(xiàn)藥物性肝損傷情況;以年齡、糖尿病、HbsAg、煙酒史、保肝藥物使用、BMI指數(shù)以及高血壓為變量分析肺結(jié)核患者發(fā)生藥物性肝損傷的相關(guān)危險因素。

1.5 ?統(tǒng)計方法

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗;相關(guān)危險因素進(jìn)行Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 ?結(jié)果

2.1 ?患者藥物性肝損傷發(fā)生情況分析

該組103例肺結(jié)核患者均使用抗結(jié)核藥物治療，治療期間診斷為藥物性肝損傷患者共計14例，發(fā)生率為13.59%。

2.2 ?患者出現(xiàn)藥物性肝損傷危險單因素分析

年齡>60歲、合并糖尿病、HbsAg呈陽性、飲酒≥500 g/周、抽煙≥支/d、未使用保肝藥物、BMI異常以及合并高血壓患者發(fā)生藥物性肝損傷幾率均處于較高水平，與對照條件相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。年齡、糖尿病、HbsAg、飲酒、抽煙、保肝藥物、BMI、高血壓均為導(dǎo)致藥物性肝損傷的相關(guān)危險因素，見表1。

表1 ? 患者出現(xiàn)藥物性損傷危險單因素分析[n（%）]

2.3 ?藥物性肝損傷危險因素多因素Logistic回歸分析

將各項肺結(jié)核患者藥物性肝損傷危險單因素納入Logistic回歸方程中分析，結(jié)果表明年齡>60歲、糖尿病、HbsAg陽性、飲酒≥500 g/周、抽煙≥20支/周、未使用保肝藥物、BMI異常、高血壓均為導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的重要危險因素，見表2。

表2 ? 藥物性損傷危險因素多因素Logistic回歸分析

3 ?討論

抗結(jié)核藥物為臨床治療肺結(jié)核患者的主要手段[4]，部分患者在治療后會出現(xiàn)藥物性肝損傷。藥物性肝損傷指抗結(jié)核治療期間藥物或機(jī)體代謝引發(fā)的肝細(xì)胞毒性反應(yīng)，或患者對抗結(jié)核藥物及代謝物出現(xiàn)過敏反應(yīng)引發(fā)的肝損傷[5]。若不及時治療，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能衰竭，甚至出現(xiàn)死亡。肺結(jié)核患者治療前綜合分析既往抗結(jié)核治療史、藥物過敏史、肝損傷情況以及其他相關(guān)危險因素[6]，有助于幫助醫(yī)生及早發(fā)現(xiàn)和預(yù)防患者藥物性肝損傷。也有研究認(rèn)為，患者種族、所處社會環(huán)境、地理位置以及防治條件等因素與藥物性肝損傷發(fā)生率也可能存在一定關(guān)系。在抗結(jié)核治療過程中，部分肝損傷是可以預(yù)測的，主要與藥物使用劑量有密切關(guān)系，但部分肝損傷無法預(yù)測[7]。因此明確藥物性肝損傷患者的危險因素，對臨床采取適當(dāng)?shù)拇胧╊A(yù)防、干預(yù)有重要意義。

藥物作用與肝臟產(chǎn)生有毒代謝物，為可預(yù)測性藥物性肝損傷，特點(diǎn)為劑量依賴，藥物進(jìn)入肝細(xì)胞對其進(jìn)行破壞為其機(jī)制[8]。肝損傷特征為不可預(yù)測的藥物性肝損傷，屬過敏反應(yīng)，無劑量反應(yīng)特征，藥物通過脂質(zhì)過氧化作用或共價結(jié)合蛋白所介導(dǎo)的免疫過程為其機(jī)制[9]。多數(shù)藥物性損傷患者為抗結(jié)核藥物治療后3個月內(nèi)發(fā)生，重癥肝炎患者可出現(xiàn)PAS過敏反應(yīng)，若不停藥，病死率可高達(dá)20.32%左右。因此明確結(jié)核藥物致藥物性肝損傷的危險因素對調(diào)整臨床治療方案、采取相關(guān)干預(yù)措施有重要意義[10]。有相關(guān)研究[11]表示，乙肝病毒標(biāo)志物呈陽性或既往存在肝病史的患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的機(jī)率與普通肺結(jié)核患者相比會更高。該次研究中，對患者進(jìn)行危險因素調(diào)查發(fā)現(xiàn)，高齡、糖尿病、HbsAg陽性、飲酒≥500 g/周、抽煙≥20支/周、未使用保肝藥物、BMI異常、高血壓均為導(dǎo)致患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的危險因素。酒精可造成肝臟中毒，大量飲酒必然會加重肝損傷，因而研究中有飲酒史的肺結(jié)核患者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險增高[12]。我國相關(guān)數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，有飲酒史患者發(fā)生藥物性肝損傷風(fēng)險大約是不飲酒患者的4.5倍之高。由此可見，臨床加強(qiáng)對此類患者的監(jiān)測，采取適當(dāng)防治措施，可有效降低藥物性肝損傷發(fā)生風(fēng)險。相關(guān)學(xué)者[13]的研究表明，既往肝病史和飲酒史是與抗結(jié)核藥物性肝損密切相關(guān)的重要危險因素，回歸分析數(shù)據(jù)分別為（OR=4.332，P=0.006）和（OR=4.512，P=0.003），此外患者女性（OR=2.320，P=0.021）和營養(yǎng)不良（OR=3.202，P=0.015）與之也具有相關(guān)性。該研究經(jīng)回歸性分析HbsAg陽性（OR=2.027，P=0.023）、飲酒史（OR=1.064，P=0.031）與上述研究基本相符。年齡超過60歲、糖尿病、高血壓、抽樣、BMI指數(shù)異常和未使用保肝藥物均為結(jié)核患者藥物性肝損傷危險因素，有較大相關(guān)性。目前，抗結(jié)核藥物治療期間引發(fā)的藥物性肝損傷尚無統(tǒng)一治療方案，多采取解毒、保肝等對癥治療措施，早預(yù)測、早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)是減小肝損傷的主要途徑[14-15]。

綜上所述，導(dǎo)致肺結(jié)核藥物治療的患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的原因與高齡、糖尿病、HbsAg陽性、酗酒抽煙、BMI異常、高血壓、未使用保肝藥物等相關(guān)，臨床應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，采取適當(dāng)?shù)拇胧╊A(yù)防，有效減少藥物性肝損傷。

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（收稿日期：2019-10-22）