海藻-昆布藥對(duì)聯(lián)合甲巰咪唑治療初發(fā)Graves病療效觀察*

曹擁軍，王柔鈞，孫雨濛，陳 樂(lè)，金曉雯，溫偉波

（1.南通大學(xué)附屬中醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南通 226001；2.昆明市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 昆明 650500；3.云南省中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 昆明 650021）

Graves病（GD）是一種好發(fā)于中青年女性、是引起甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的最主要原因。GD除表現(xiàn)為甲狀腺?gòu)浡阅[大和甲狀腺毒癥外，有時(shí)還會(huì)伴有浸潤(rùn)性突眼、脛前粘液性水腫等甲狀腺外的臨床表現(xiàn)，是一種累及多系統(tǒng)的綜合征[1]。GD甲亢的發(fā)生，源于自身抗體刺激甲狀腺細(xì)胞上的促甲狀腺素受體，引起甲狀腺素生成過(guò)多。GD的具體發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，目前尚未完全清楚[2]。GD的治療方法包括口服抗甲狀腺藥物、同位素（131I）及手術(shù)治療3種主要方法，各有優(yōu)缺點(diǎn)。一般根據(jù)患者的性別、年齡及自身病情，還需根據(jù)患者的意愿、醫(yī)療條件和醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)等慎重選用適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮５渲锌诜辜谞钕偎幬镌谂R床上應(yīng)用最為普遍[3]。藥物治療的目的在于減少甲狀腺素的合成[4]，改善甲亢的癥狀和體征。近2年來(lái)筆者使用海藻-昆布藥對(duì)聯(lián)合甲巰咪唑治療初發(fā)GD，取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對(duì)象 選取2016年8月-2018年7月于南通大學(xué)附屬中醫(yī)院內(nèi)分泌科門(mén)診就診要求口服抗甲狀腺藥物治療的初發(fā)Graves病患者42例。所有就診的Graves患者確診時(shí)間均在1周內(nèi)。根據(jù)就診的前后數(shù)字隨機(jī)將42病例分為2組，試驗(yàn)組及對(duì)照組各21例。對(duì)照組男性4例，女性17例，年齡23～56歲，平均年齡（42.43±3.64）歲；試驗(yàn)組男性3例，女性18例，年齡 21～55歲，平均年齡（43.24±4.26）歲。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)南通市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) GD西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌代謝分會(huì)編寫(xiě)的《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]：①臨床甲亢癥狀和體征；②甲狀腺?gòu)浡阅[大（觸診和B超證實(shí)），少數(shù)病例可以無(wú)甲狀腺腫大；③血清TSH濃度降低，甲狀腺激素濃度升高；④眼球突出和其它浸潤(rùn)性眼征；⑤脛前粘液性水腫；⑥TRAb或TSAb陽(yáng)性。以上標(biāo)準(zhǔn)中，①-③項(xiàng)為診斷必備條件，④-⑥項(xiàng)為診斷輔助條件。

癭病痰火內(nèi)擾型患者中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。主癥：①頸前腫大；②目脹多淚；③煩躁易怒；④口粘口臭。次癥：①心悸不寧；②多食消瘦；③惡熱多汗；④少寐多夢(mèng)；⑤手指震顫；⑥倦態(tài)乏力。舌脈：舌質(zhì)紅，舌苔黃膩，脈滑數(shù)。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在18歲至65歲之間；②符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；③確診時(shí)間在1周內(nèi)，未使用治療甲狀腺疾病相關(guān)藥物；④患者均知情同意。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠或哺乳期婦女；②合并心、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病；③精神疾病患者；④過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)本藥過(guò)敏者；⑤甲亢危象患者；⑥正在接受其他藥物治療者。

1.2 治療方法 對(duì)照組治療第1個(gè)月單純口服甲巰咪唑片（德國(guó)默克公司）30 mg/d，分3次/d口服，每頓10 mg。試驗(yàn)組治療第1個(gè)月用甲巰咪唑片20 mg/d，分2次/d口服，每次10 mg；加用海藻免煎顆粒每日30 g、昆布免煎顆粒每日25 g（江蘇江陰天江藥業(yè)），開(kāi)水沖服，每早1次頓服。連續(xù)服用4周為1療程。4周以后2組根據(jù)甲功調(diào)節(jié)甲巰咪唑的劑量，試驗(yàn)組停止口服海藻、昆布免煎顆粒。

1.3 觀察指標(biāo)及方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前及治療1周時(shí)查肝功、血常規(guī)。治療前及治療4周時(shí)測(cè)定甲狀腺功能（血清FT4，F(xiàn)T3，TSH）、促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、甲狀腺超聲、外周血單個(gè)核細(xì)胞中CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例以及PD-1+Treg、PD-L1+Treg以及PD-1+/PD-L1+Treg的比例、肝功、血常規(guī)。觀察患者療效及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.3.2 中醫(yī)證候積分 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]進(jìn)行癥狀輕重分級(jí)量化評(píng)分。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行療效判定。根據(jù)癥狀、體征及生化檢查可分為治愈、顯效、有效、無(wú)效。總有效率=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行計(jì)算。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 比較2組患者治療后臨床療效，對(duì)照組有4例患者退出，試驗(yàn)組有1例退出。剔除不良反應(yīng)病例后2組總有效率均為100%。將因不良反應(yīng)中斷原治療方案的算作無(wú)效，試驗(yàn)組總有效率為95.24%，對(duì)照組的總有效率為80.95%，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組治愈率為57.14%，對(duì)照組的治愈率為38.10%，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 1。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 治療前后中醫(yī)證候積分比較 比較2組治療前后中醫(yī)證候積分，治療前2組中醫(yī)證候積分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。2組治療后與治療前相比均有顯著性降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組中醫(yī)證候積分下降程度比對(duì)照組下降更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表 2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與同組治療前比較bP＜0.05。

組別 n 治療前 治療后試驗(yàn)組 20 25.79±3.86 5.25±2.02ab對(duì)照組 17 24.36±4.25 11.26±2.95b

2.3 治療前后血清甲狀腺功能及TRAb的比較 2組治療前甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）及GD特異性抗體TRAb比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療4周后2組甲狀腺功能及抗體TRAb均較治療前明顯下降（P＜0.05）。2組下降的幅度試驗(yàn)組較對(duì)照組下降更明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后血清甲狀腺功能及TRAb的比較

2.4 2組治療前后甲狀腺體積比較 超聲分別測(cè)定治療前及治療4周后甲狀腺的大小，2組治療前甲狀腺體積比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。試驗(yàn)組治療后較治療前明顯縮?。≒＜0.05），對(duì)照組治療前后甲狀腺體積變化不明顯（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 2組甲狀腺治療前后大小

2.5 2組治療前后PD-1+/PD-L1+Treg細(xì)胞比例的比較 2組治療前 CD4+CD25+Treg、PD-1+Treg、PDL1+Treg、PD-1+/PD-L1+Treg比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療4周后試驗(yàn)組CD4+CD25+Treg、PD-1+Treg、PD-L1+Treg、PD-1+/PD-L1+Treg 較治療前明顯升高（P＜0.05）。對(duì)照組較治療前變化不明顯，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表 5。

表5 2組流式結(jié)果

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過(guò)程中試驗(yàn)組有1例因粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生而停藥改變?cè)委煼桨?，發(fā)生率為4.76%；對(duì)照組有4例因發(fā)生肝損傷和粒細(xì)胞減少癥而停藥改變?cè)委煼桨?，發(fā)生率為19.05%。試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

GD是一種器官特異性自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，Treg細(xì)胞引起的應(yīng)答反應(yīng)在其發(fā)病中有著重要地位，伴隨TRAb的產(chǎn)生和腺體的增生，最終導(dǎo)致甲亢的發(fā)生[7]。PD-1（程序死亡受體-1）、PD-L1（程序死亡配體-1）是T細(xì)胞表面的一對(duì)蛋白受體，為負(fù)性協(xié)同刺激分子，在T細(xì)胞活化中起著重要作用。目前臨床上針對(duì)甲亢的病因治療缺乏有效的手段。抗甲狀腺的主要藥物為咪唑類跟硫脲類，存在粒細(xì)胞減少、肝損、剝脫性皮炎，ANCA性血管炎等不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此盡早控制GD患者癥狀，甲狀腺功能盡快達(dá)標(biāo)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，顯得尤其重要。甲疏咪唑的不良反應(yīng)與藥物劑量之間呈正相關(guān)，在相同的療程情況下減少甲疏咪唑的使用，能夠降低不良反應(yīng)發(fā)生[9]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)使用碘及碘化物治療甲亢已經(jīng)有100多年歷史，具有起效迅速的優(yōu)點(diǎn)[10]，用藥后24 h即可出現(xiàn)療效，2周后藥效達(dá)到高峰，可使甲狀腺變小，甲狀腺血管網(wǎng)減少。從本研究發(fā)現(xiàn)使用傳統(tǒng)的甲巰咪唑治療GD的基礎(chǔ)上加用海藻—昆布藥對(duì)可以更快地控制甲功，降低TRAb，升高CD4+CD25+Treg、PD-1+Treg、PD-L1+Treg、PD-1+/PD-L1+Treg細(xì)胞比例，且減少甲巰咪唑的用量。主要機(jī)制為以下3點(diǎn)：（1）抑制已合成甲狀腺素的釋放。（2）通過(guò)Wolff-Chaikoff效應(yīng)抑制甲狀腺素的合成，但作用時(shí)間很短暫，應(yīng)用數(shù)周會(huì)發(fā)生碘逃逸而使甲亢加重[11]。（3） 通過(guò)上調(diào) PD-1+Treg、PD-L1+Treg、PD-1+/PDL1+Treg細(xì)胞比例，使免疫穩(wěn)態(tài)趨于平衡。這與海藻和昆布水溶性的多糖組分具有調(diào)節(jié)免疫、提高機(jī)體免疫力的作用相關(guān)[12-13]。

Graves在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中歸屬于“癭氣”“氣癭”范疇[14]，祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為癭氣的發(fā)生主要與體質(zhì)因素、情志失調(diào)、飲食偏嗜等密切相關(guān)，由于氣郁、痰結(jié)、血瘀壅結(jié)頸前而成癭腫[15]，繼而氣郁化火，治宜理氣化痰、消癭散結(jié)。高碘中藥治療癭病歷史悠久，使用頻繁，其中以海藻、昆布為最，為治療癭病的首選藥[16]，其含碘量在所有中藥中最高，水煎劑碘含量大于1 000 μg/L[10]。海藻，氣味苦咸寒，無(wú)毒。其苦能泄結(jié)，咸能軟堅(jiān)，寒能滌熱，最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“主癭瘤氣”。昆布，入足少陰腎、足太陽(yáng)膀胱經(jīng)，全稟海中陰氣所生，利水而瀉痰，軟堅(jiān)而消痞，最早記載于陶宏景的《名醫(yī)別錄》[17]。海藻和昆布是中醫(yī)學(xué)常用的藥對(duì)組合，兩藥配伍主要用于癭瘤、瘰疬等病的治療。通過(guò)本研究發(fā)現(xiàn)早期使用海藻—昆布具有迅速控制甲功，減輕甲亢癥狀，縮小甲狀腺，減少不良反應(yīng)的作用。日本一項(xiàng)研究報(bào)道，無(wú)機(jī)碘聯(lián)合甲巰咪唑口服治療GD，療效優(yōu)于單純口服甲巰咪唑，且不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著低于單純口服甲巰咪唑治療組[18]，該方案也被美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)編寫(xiě)2016版甲亢指南所推薦[19]。從以上臨床研究及碘治療甲亢的作用機(jī)制均充分證明，早期應(yīng)用海藻—昆布治療初發(fā)Graves病安全有效。碘的脫逸會(huì)使甲亢加重，會(huì)使一些內(nèi)分泌科醫(yī)師對(duì)碘治療GD望而卻步，甚至醫(yī)囑忌碘飲食。因此，使用海藻—昆布的療程及使用劑量顯得尤其重要。國(guó)內(nèi)學(xué)者用分光光度法測(cè)定海藻中的碘含量為0.829 mg/g、昆布為0.343 mg/g[20]。根據(jù)日本研究中的無(wú)機(jī)碘的使用劑量38 mg/d治療GD，相對(duì)應(yīng)的海藻、昆布的的劑量分別為30 g/d、25 g/d[21]。本研究整個(gè)病程中未發(fā)生碘逃逸現(xiàn)象，可見(jiàn)對(duì)于初發(fā)的GD患者4周內(nèi)使用海藻—昆布是安全的。但基于本研究中樣本量較小，使用海藻—昆布的精確療程、免疫機(jī)制也還有待進(jìn)一步深入研究?？傊Ｔ濉ゲ妓帉?duì)聯(lián)合甲巰咪唑口服治療早期GD安全有效，值得臨床推廣。