基于數(shù)據(jù)挖掘的近10年中醫(yī)辨治甲狀腺功能減退癥用藥規(guī)律探討*

李秋蓮，劉海鵬，王顏琦，范 源，△

（1.云南中醫(yī)藥大學(xué)，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明 650216）

甲狀腺功能減退癥（hypothyroidism）簡(jiǎn)稱(chēng)甲減，是由于各種原因引起的甲狀腺激素合成和分泌減少或組織作用減弱導(dǎo)致的全身低代謝綜合癥[1-2]。甲減是常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一，我國(guó)甲減患病率有增加趨勢(shì)，女性多于男性[1-3]。甲減患者可出現(xiàn)畏寒肢冷、乏力、記憶力減退，典型者可出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、表情呆滯等，甲減對(duì)血壓、心臟收縮力，血管阻力、心率有一定的影響，被認(rèn)為是繼發(fā)性高血壓的病因之一，可累積心臟引起心包積液、心力衰竭，甚至黏液性水腫昏迷[1，4-5]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)采用優(yōu)甲樂(lè)替代治療，可以改善促甲狀腺激素（TSH）水平，臨床觀察發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)治療甲減較單純西醫(yī)治療甲減療效更佳，臨床癥狀改善上有其優(yōu)勢(shì)[6-8]。中醫(yī)治療甲減多局限于專(zhuān)家個(gè)人經(jīng)驗(yàn)或個(gè)案報(bào)道，本文借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5版），挖掘近10年CNKI、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普網(wǎng)公開(kāi)發(fā)表治療甲狀腺功能減退癥的文獻(xiàn)，將搜集的文獻(xiàn)進(jìn)行整理分析，得出近10年中醫(yī)藥辨治甲減的用藥規(guī)律，為臨床中醫(yī)藥治療甲減提供理論支撐。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 檢索近10年來(lái)CNKI、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普網(wǎng)公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于中醫(yī)藥辨治甲狀腺功能減退癥的文獻(xiàn)，分別以“甲狀腺功能減退癥”“甲減”為主題檢索詞，并含“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”進(jìn)行高級(jí)檢索，檢索時(shí)間設(shè)置為2010年1月1日至2020年6月30日。

1.2 數(shù)據(jù)篩選 將檢索到的文獻(xiàn)參照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行數(shù)據(jù)篩選，共篩選出133篇文獻(xiàn)，140首中藥處方，涉及中藥203味。

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 將明確診斷為甲狀腺功能減退癥且有明確療效評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)納入，其中包括臨床觀察文章、專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、醫(yī)案醫(yī)話(huà)、治療體會(huì)、辨證論治的文獻(xiàn)（具體舉例說(shuō)明）；不同文獻(xiàn)中藥物組成一樣的視為同一篇文獻(xiàn)；配方顆粒、膏劑、復(fù)合制劑、丸劑等制劑中中藥組成及劑量完整時(shí)同樣納入。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷及療效不明確的文獻(xiàn)；處方中中藥組成及劑量不完整的文獻(xiàn)；治療中中藥處方聯(lián)合針灸、穴位貼敷、穴位注射等中醫(yī)外治的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立及規(guī)范

1.3.1 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 將上述文獻(xiàn)中篩選出的處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），選擇中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)中的“平臺(tái)管理系統(tǒng)”→“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”→“方劑分析”模塊錄入數(shù)據(jù)，錄入并核查。

1.3.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范 將處方中的中藥參照《中藥學(xué)》[9]、《中華人民共和國(guó)藥典》[10]錄入，其中入藥部位及炮制方法不同的同一種中藥，但功效相同者，計(jì)為一味藥，如“炒白術(shù)”計(jì)為“白術(shù)”；中藥名稱(chēng)不一樣的同一味中藥，將其名稱(chēng)規(guī)范化，如“雙花”統(tǒng)一為“金銀花”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”。

2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

將中醫(yī)藥治療甲狀腺功能減退癥的140首處方、203味中藥進(jìn)行分析，進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，選取統(tǒng)計(jì)報(bào)表模塊，可統(tǒng)計(jì)出藥物頻次、四氣統(tǒng)計(jì)、五味統(tǒng)計(jì)、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)；選取數(shù)據(jù)分析模塊，可對(duì)組方規(guī)律進(jìn)行分析，最終得到以下結(jié)果。

3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)表結(jié)果

3.1 用藥頻次 通過(guò)數(shù)據(jù)篩選，錄入133篇文獻(xiàn)，包含140首處方，203味中藥，對(duì)其進(jìn)行藥物頻次分析，可得出頻次大于44次以上的中藥有10味（如圖1），其中包括以下中藥：黃芪（88）、白術(shù)（87）、茯苓（80）、黨參（62）、淫羊藿（61）、熟地黃（55）、附子（49）、當(dāng)歸（45）、山藥（45）、山茱萸（44）。見(jiàn)圖 1。

圖1 治療甲減中藥使用頻次圖

3.2 四氣、五味、歸經(jīng)分析 對(duì)140首處方中的203味中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)報(bào)表分析，四氣中溫性藥占45.23%，平性藥占24.42%，寒性藥占19.33%，熱性藥占8.63%，涼性藥物占2.38%（如圖2）。五味中甘味藥占44.36%，辛味藥占25.04%，苦味藥占21.02%，酸味藥占4.31%，咸味藥占3.03%，澀藥占2.24%（如圖3）。歸經(jīng)前三依次為脾（821次）、腎（760次）、肝（728次）（如圖 4）。

圖2 藥物四氣的使用頻次統(tǒng)計(jì)

圖3 藥物五味的使用頻次統(tǒng)計(jì)

圖4 藥物歸經(jīng)使用頻次統(tǒng)計(jì)

3.3 用藥規(guī)律分析 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析，選擇數(shù)據(jù)分析，設(shè)置支持度為25，置信度為0.6，支持度個(gè)數(shù)為35，常用中藥藥對(duì)的用藥模式為14組（如表1），通過(guò)用藥模式分析，可得藥物組合出現(xiàn)的頻次。通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，藥物組合中置信度為60%的關(guān)聯(lián)藥物共16組（如表2）。

表1 常用藥對(duì)及頻次

表2 常用中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)的新處方 通過(guò)藥物之間相關(guān)性發(fā)現(xiàn)其隱性規(guī)律，進(jìn)入數(shù)據(jù)分析頁(yè)面，選擇新方分析，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，點(diǎn)擊聚類(lèi)，共有201條數(shù)據(jù)，提取出20個(gè)常用核心藥物組合（如表3），進(jìn)一步演化為10個(gè)治療甲狀腺功能減退癥的新處方（如表4）。

表3 常用核心藥物組合

表4 無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)的新處方組合

4 討論

甲減當(dāng)屬中醫(yī)“癭病”“勞癭”范疇，其發(fā)病與飲食水土內(nèi)傷、情志因素、體質(zhì)因素相關(guān)。《呂氏春秋·季春紀(jì)》：“輕水所，多凸與癭人?！薄吨T病源候論·癭候》：“諸山水黑土中，山泉流者，不可久居，常食令人作癭病，動(dòng)氣增患?！薄峨s病源流犀燭·頸項(xiàng)病源流》謂：“西北方依山聚澗之民，食溪谷之水，受冷毒之氣，其間婦女，往往生結(jié)囊如癭?！本该靼`病的發(fā)生與飲食、水土、情志及體質(zhì)因素有著密切關(guān)系?，F(xiàn)今醫(yī)家認(rèn)為甲狀腺功能減退癥的病機(jī)關(guān)鍵是陽(yáng)氣虛衰，多為腎陽(yáng)虛及脾陽(yáng)虛[11-16]，脾腎陽(yáng)虛則溫煦失常，氣血生化不足，患者可表現(xiàn)為畏寒、肢冷，腰膝酸軟，少腹部冷痛，倦怠疲乏無(wú)力，月經(jīng)量少，記憶力減退，部分患者可見(jiàn)五更泄瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)心包積液、黏液性水腫。當(dāng)以溫腎助陽(yáng)，健脾益氣為治則遣方用藥。

4.1 藥物頻次、性味歸經(jīng)分析 對(duì)近10年中醫(yī)藥治療甲減的用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，從中發(fā)現(xiàn)在治療甲減過(guò)程中多選用補(bǔ)益藥。首先排名前四均為補(bǔ)氣健脾之藥，分別為黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參。其中黃芪使用頻次最高，其始于《神農(nóng)本草經(jīng)》，性溫味甘，歸脾、肺經(jīng)，為補(bǔ)益健脾之要藥，治療脾氣虛弱，倦怠乏力，常與白術(shù)、人參等配伍，如歸脾湯。其次為溫補(bǔ)腎陽(yáng)藥淫羊藿、附子、山茱萸，最后取補(bǔ)血之品當(dāng)歸、熟地黃，所謂“陽(yáng)氣根于陰，陰氣根于陽(yáng)，無(wú)陰則陽(yáng)無(wú)以生”，此處以補(bǔ)陰以生陽(yáng)。四氣中溫性藥占比最大，其次是平性藥。溫性藥物藥性偏溫?zé)幔哂袦乩锶ズ?、補(bǔ)火助陽(yáng)的作用。溫性藥物的運(yùn)用，進(jìn)一步佐證了甲減治療中溫補(bǔ)陽(yáng)氣的重要性。平性藥物作用緩和，調(diào)和諸藥，與溫性藥配伍相輔相成。對(duì)203味中藥進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)甘味藥選用最多，甘味藥具有補(bǔ)益和中之功效，甘溫同用入脾腎治以溫補(bǔ)脾腎之陽(yáng)。

歸經(jīng)以脾、腎、肝經(jīng)為主。脾為后天之本、氣血生化之源，脾氣虛則氣血生化不足，四肢肌肉無(wú)以滋養(yǎng)，故常見(jiàn)易疲乏，倦怠無(wú)力。婦女以血為本，李時(shí)珍云：“婦人，陰類(lèi)也，以血為主，其血上應(yīng)太陰，下應(yīng)海潮，月事一月一行，與之相符”，若脾虛氣血生化不足，婦女可見(jiàn)月經(jīng)量少、時(shí)常疲乏無(wú)力。腎陽(yáng)虧虛，腎陽(yáng)為一身陽(yáng)氣之本，“五臟之陽(yáng)氣，非此不能發(fā)”，腎陽(yáng)虧虛，累及脾臟，脾腎陽(yáng)虛并見(jiàn)，溫煦失司，陽(yáng)虛則寒冷，臨床上可出現(xiàn)畏寒怕冷、腰膝酸軟，面色蒼白，不欲飲食等癥狀。肝主疏泄，暢調(diào)全身之氣機(jī)，性喜舒暢而惡抑郁。專(zhuān)家認(rèn)為肝郁脾虛是甲減的重要病機(jī)，當(dāng)情志不暢時(shí)，肝失疏泄，氣機(jī)郁滯，可見(jiàn)心情低落，時(shí)常嘆息[17]。由此，脾腎肝的歸經(jīng)用藥對(duì)甲減的治療具有重要意義。

4.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則組方用藥分析 藥物配伍頻次由高向低分別為：白術(shù)-茯苓，黃芪-白術(shù)，黃芪-茯苓，黃芪-淫羊藿，黨參-白術(shù)，黨參-黃芪，茯苓-附子，白術(shù)-淫羊藿，黃芪-白術(shù)-茯苓，熟地黃-黃芪，黨參-茯苓，黃芪-附子，黃芪-當(dāng)歸。由上高頻次用藥組合以黃芪、白術(shù)、茯苓、淫羊藿、黨參為主要藥物，功效溫補(bǔ)腎陽(yáng)、益氣健脾，配合茯苓健脾利水滲濕，附子溫補(bǔ)腎陽(yáng)，當(dāng)歸、熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰，高頻用藥模式與高頻次單藥物相吻合，再次證明甲減治療中補(bǔ)氣健脾、溫陽(yáng)利水、補(bǔ)血養(yǎng)陰的重要性。通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，排名前三依次為淫羊藿→黃芪，當(dāng)歸→黃芪，附子→茯苓。淫羊藿辛甘性溫燥烈，可溫補(bǔ)腎陽(yáng)，黃芪歸脾肺經(jīng)，性甘溫，為補(bǔ)益脾氣之要藥，兩者合用，即可補(bǔ)腎陽(yáng)，又可健脾益氣，脾腎兼補(bǔ)。方水林主任醫(yī)師認(rèn)為甲減治療應(yīng)健脾補(bǔ)腎溫陽(yáng)為主[18]，臨床研究表明補(bǔ)腎陽(yáng)法治療甲減可以緩解臨床癥狀，并改善甲狀腺功能及機(jī)體代謝[19-20]。甲減患者脾氣虧虛，氣血生化無(wú)源，乏力、女子月經(jīng)量過(guò)少等氣血虧虛的癥狀，當(dāng)歸味甘，辛溫，可補(bǔ)血活血，為補(bǔ)血之圣藥，黃芪補(bǔ)氣，兩藥相配伍，氣血雙補(bǔ)。附子辛甘溫煦，有益火消陰、峻補(bǔ)元陽(yáng)之效，茯苓味甘，入脾經(jīng)，可健脾益氣，亦可利水滲濕，甲減重癥患者，可出現(xiàn)心衰、脛前黏液性水腫。據(jù)五行學(xué)說(shuō)[21]：“脾主土，腎主水，土克水”，若脾虛土不能克制于水，則腎水泛濫出現(xiàn)水腫。附子與茯苓兩藥相合，即可增強(qiáng)健脾，補(bǔ)益脾氣，又可增加溫腎陽(yáng)、利水之功。

4.3 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)的新處方分析 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)分析中，可以得到20個(gè)核心藥物組合，10個(gè)新處方。新方中應(yīng)用補(bǔ)骨脂、墨旱蓮、菟絲子、黃精、鹿角片、柴胡、浙貝母、夏枯草、牡蠣、沙參、生地黃等藥物。其中補(bǔ)骨脂、墨旱蓮、菟絲子、黃精、鹿角片等具有補(bǔ)腎陽(yáng)、益肝腎的作用，對(duì)于臨床治療甲減中補(bǔ)腎溫陽(yáng)藥物選用提供一個(gè)更廣泛的思路，不局限于某一部分藥物。甲減在中醫(yī)歸屬于“癭病”，以疏肝理氣、消癭散結(jié)為治法[14，22]，柴胡、浙貝母、夏枯草、牡蠣具有疏肝解郁、軟堅(jiān)散結(jié)的作用。新方中單味藥物在甲減治療中的運(yùn)用具有參考價(jià)值，但新方藥物組合的配伍比例及劑量不明確，尚不完整，需要進(jìn)一步臨床實(shí)踐證明。

挖掘近10年中醫(yī)藥治療甲減的140首處方，發(fā)現(xiàn)甲減治療中的前10個(gè)高頻中藥，分別為黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參、淫羊藿、熟地黃、附子、當(dāng)歸、山藥、山茱萸，以補(bǔ)氣藥及補(bǔ)陽(yáng)藥為主，配伍補(bǔ)血及利水滲濕藥，藥性多為溫性及平性，以甘味多見(jiàn)，主要?dú)w經(jīng)為脾、腎、肝經(jīng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則顯示淫羊藿配伍黃芪、當(dāng)歸配伍黃芪、附子配伍茯苓等為組方常用藥對(duì)。由此，對(duì)近10年中醫(yī)藥治療甲減的文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)溫補(bǔ)腎陽(yáng)、健脾益氣為主要治療方法，配伍淡滲利水、補(bǔ)血養(yǎng)陰，為中醫(yī)藥治療甲減提供一些可參考的理論依據(jù)，使中醫(yī)藥在治療甲減中更具優(yōu)勢(shì)。