門冬胰島素注射液強(qiáng)化治療對急性心肌梗死伴應(yīng)激性高血糖患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后心肌微灌注及無復(fù)流現(xiàn)象的影響研究

孟愛亮，武莉芳，孫伯玉，王輝，王佳敏

急性心肌梗死（AMI）是由冠狀動(dòng)脈突發(fā)閉塞而導(dǎo)致心肌缺血、壞死的一種常見心血管疾?。?］，患者除具有持久的胸痛癥狀外，還易出現(xiàn)惡性心律失常、心臟破裂、心力衰竭、心源性休克及猝死等一系列嚴(yán)重并發(fā)癥［2］。目前，臨床常采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）治療AMI，該術(shù)式是通過疏通冠狀動(dòng)脈梗死部位而恢復(fù)冠狀動(dòng)脈血液暢通，對挽救壞死的心肌細(xì)胞、縮小梗死范圍及改善患者預(yù)后具有重要作用［3］。研究表明，應(yīng)激性高血糖（SHG）可加重AMI患者心肌損傷程度，進(jìn)而增加患者PCI后無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［4］；另外，SHG還可對AMI患者心肌微灌注造成影響，不利于患者預(yù)后［5］。目前改善AMI患者無復(fù)流現(xiàn)象、增加心肌微灌注是臨床醫(yī)學(xué)工作者面臨的一大難題。門冬胰島素注射液是一種接近生理性胰島素分泌的短效胰島素類似物，其治療SHG的有效性及安全性均較高［6］。本研究旨在探討門冬胰島素注射液強(qiáng)化治療對AMI伴SHG患者PCI后心肌微灌注及無復(fù)流現(xiàn)象的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院2016年4月—2018年6月收治的AMI伴SHG患者106例，均符合《心血管病治療指南和建議》［7］中的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次發(fā)病并順利完成直接PCI；（2）意識(shí)清楚且治療依從性好；（3）隨機(jī)血糖水平＞11.1 mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近3個(gè)月內(nèi)服用激素治療者；（2）合并糖尿病者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）合并肝、腎等臟器功能病變者；（5）臨床資料不完整者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對照組（n=53）和觀察組（n=53）。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、高血壓發(fā)生率、吸煙率、飲酒率、空腹血糖、Killip分級及梗死部位比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2020001），患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 患者入院后均給予急診冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，而后根據(jù)檢查結(jié)果行PCI以疏通患者梗死相關(guān)血管（IRA）；術(shù)后，患者均給予β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類降脂藥物、抗凝藥物、雙聯(lián)抗血小板聚集藥物等，并給予糖尿病飲食。在此基礎(chǔ)上，對照組患者采用常規(guī)降糖方案治療，隨機(jī)血糖水平＜18.0 mmol/L者暫不用胰島素治療；隨機(jī)血糖水平≥18.0 mmol/L者給予門冬胰島素注射液（商品名：諾和銳，諾和諾德制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20153001）皮下注射，根據(jù)個(gè)體差異按照醫(yī)囑選取注射劑量。觀察組患者術(shù)后立即泵入門冬胰島素注射液，起始劑量為0.1 U?kg-1?h-1，而后根據(jù)患者血糖控制目標(biāo)調(diào)整泵速，持續(xù)治療1周后再按照對照組患者降糖方案繼續(xù)治療。將空腹血糖水平控制在4.0～6.1 mmol/L，餐后2 h血糖水平控制在4.0～9.0 mmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) （1）分別于術(shù)前及術(shù)后1周抽取兩組患者空腹靜脈血4 ml，2 000～3 000 r/min離心20 min（離心半徑10 cm），取血清并置于-20 ℃環(huán)境中待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測兩組患者炎性因子，即白介素18（IL-18）、白介素16（IL-16）水平。（2）比較兩組患者術(shù)后1周心肌微灌注指標(biāo)，包括心肌顯像峰值強(qiáng)度、曲線上升至平臺(tái)期斜率、峰濃度、達(dá)峰時(shí)間及心肌微灌注血流量。（3）分別于術(shù)前、術(shù)后1周及術(shù)后1個(gè)月采用心臟彩色多普勒超聲檢測兩組患者心功能指標(biāo)，包括左心室舒張末容量指數(shù)（LVEDVI）、左心室收縮末容量指數(shù)（LVSVI），并采用simpson法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。（4）采用冠狀動(dòng)脈血流分級（TIMI）標(biāo)準(zhǔn)評估兩組患者術(shù)后1年復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生情況，無灌流，在冠狀動(dòng)脈閉塞部位及遠(yuǎn)端無前向血流為TIMI 0級；微灌流，冠狀動(dòng)脈閉塞段遠(yuǎn)端不能完全充盈，僅能通過部分造影劑為TIMIⅠ級；部分灌流，造影劑可通過冠狀動(dòng)脈閉塞段并到達(dá)遠(yuǎn)端血管，但充盈速度較正常血管緩慢為TIMI Ⅱ級；完全灌流，前向血流充盈遠(yuǎn)端血管快速且完全為TIMI Ⅲ級。若冠狀動(dòng)脈TIMI 0～Ⅰ級則判定為無復(fù)流。（5）觀察兩組患者術(shù)后1年主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生情況，包括心力衰竭、心律失常、心源性猝死、不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗死復(fù)發(fā)等。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎性因子水平 兩組患者術(shù)前血清IL-18、IL-16水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者術(shù)后1周血清IL-18、IL-16水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 心肌微灌注指標(biāo) 觀察組患者術(shù)后1周心肌顯像峰值強(qiáng)度、曲線上升至平臺(tái)期斜率、峰濃度及心肌灌注血流量高于對照組，心肌顯像達(dá)峰時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 心功能指標(biāo) 兩組患者術(shù)前LVEDVI、LVSVI、LVEF及術(shù)后1周、1個(gè)月LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者術(shù)后1周、1個(gè)月LVEDVI、LVSVI低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表4）。

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1周炎性因子水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before operation and 1 week after operation

表2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后1周炎性因子水平比較（±s，ng/L）Table 2 Comparison of inflammatory factors levels between the two groups before operation and 1 week after operation

注：IL-18=白介素18，IL-16=白介素16

組別 例數(shù) IL-18 IL-16術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)前 術(shù)后1周對照組 53 88±11 84±12 1 516±123 1 465±154觀察組 53 88±10 61±10 1 503±114 1 329±105 t值 0.000 10.077 0.595 5.314 P 值 1.000 ＜0.001 0.553 ＜0.001

表3 兩組患者術(shù)后1周心肌微灌注指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of myocardial microperfusion indexes between the two groups 1 week after operation

表3 兩組患者術(shù)后1周心肌微灌注指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of myocardial microperfusion indexes between the two groups 1 week after operation

心肌灌注血流量（dB/s）對照組 53 4.35±1.07 3.84±1.16 5.79±1.02 7.9±0.8 18.76±5.29觀察組 53 6.57±1.92 5.63±1.55 6.82±0.93 5.9±0.8 32.19±7.31 t值 7.353 6.731 5.432 12.662 10.835 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 例數(shù) 心肌顯像峰值強(qiáng)度（dB）心肌顯像曲線上升至平臺(tái)期斜率心肌顯像峰濃度（dB/s）心肌顯像達(dá)峰時(shí)間（s）

表4 兩組患者術(shù)前、術(shù)后1周及術(shù)后1個(gè)月心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 1 week，1 month after operation

表4 兩組患者術(shù)前、術(shù)后1周及術(shù)后1個(gè)月心功能指標(biāo)比較（±s）Table 4 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before operation and 1 week，1 month after operation

注：LVEDVI=左心室舒張末容量指數(shù)，LVSVI=左心室收縮末容量指數(shù)，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù) LVEDVI（ml/m2） LVSVI（ml/m2） LVEF（%）術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后1個(gè)月 術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后1個(gè)月對照組 53 64±9 57±8 58±9 40±12 31±9 32±9 42.9±7.3 51.7±7.6 50.7±8.7觀察組 53 63±11 53±8 54±7 39±10 28±9 28±8 43.5±6.5 53.6±8.2 53.2±10.4 t值 0.448 7.044 5.698 0.507 4.679 6.518 0.205 3.542 1.748 P值 0.505 0.009 0.019 0.478 0.033 0.012 0.652 0.063 0.189

2.4 無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率 觀察組患者術(shù)后1年無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率為3.8%（2/53），低于對照組的17.0%（9/53），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.139，P＜0.05）。

2.5 MACE發(fā)生率 觀察組患者術(shù)后1年出現(xiàn)心源性猝死1例、不穩(wěn)定性心絞痛3例、心肌梗死復(fù)發(fā)3例，MACE發(fā)生率為13.2%（7/53）；對照組患者術(shù)后1年出現(xiàn)心律失常2例、心肌梗死復(fù)發(fā)3例、心力衰竭4例、不穩(wěn)定性心絞痛4例，MACE發(fā)生率為24.5%（13/53）。兩組患者術(shù)后1年MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.219，P＞0.05）。

3 討論

近年來，臨床常采用PCI治療AMI患者，該術(shù)式可通過快速暢通患者梗死血管、減小梗死面積挽救瀕臨死亡的心肌細(xì)胞，進(jìn)而改善患者心功能及預(yù)后［8］。研究表明，開通IRA并不能保證患者心肌微灌注完全恢復(fù)，易導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生，進(jìn)而引發(fā)充血性心力衰竭、心律失常甚至猝死等嚴(yán)重并發(fā)癥［9］。無復(fù)流現(xiàn)象是引發(fā)心肌微灌注的主要因素［10］。因此，改善無復(fù)流現(xiàn)象、減少心肌微灌注對改善AMI患者預(yù)后具有重要作用。研究表明，AMI伴SHG患者病死率高于伴其他并發(fā)癥者［11］。AMI患者機(jī)體產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)能夠激活自身神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，進(jìn)而促進(jìn)胰高血糖素、皮質(zhì)醇、兒茶酚胺、生長激素分泌及介導(dǎo)多種炎性因子，抑制胰島素分泌，進(jìn)而導(dǎo)致SHG［12］。SHG可減慢血管內(nèi)皮受損細(xì)胞的修復(fù)速度，致使血小板黏附和聚集，進(jìn)而加劇管壁炎癥，擴(kuò)大AMI患者梗死面積，進(jìn)而誘發(fā)患者出現(xiàn)急性肺水腫、心律失常甚至猝死［13］；另外，SHG還可降低機(jī)體對心肌灌注的缺血預(yù)處理，加重患者心肌損傷［14］。楊亞娟等［15］研究表明，SHG嚴(yán)重影響AMI患者心肌微循環(huán)灌注。因此，SHG強(qiáng)化治療是提高AMI患者PCI后預(yù)后的重要手段。

胰島素是機(jī)體降血糖的主要激素［16］，其可作用于肝臟、肌肉及脂肪組織產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而將體內(nèi)蛋白質(zhì)、糖原和脂肪酸進(jìn)行合成與貯存，通過抑制糖原分解及其他物質(zhì)轉(zhuǎn)化成糖而減少肝臟葡萄糖的輸出［17］；此外，胰島素還可通過刺激機(jī)體相關(guān)外周組織來提高骨骼肌、脂肪對葡萄糖的攝取，使肌肉組織的葡萄糖轉(zhuǎn)化為肌糖原并進(jìn)行儲(chǔ)存，以用于肌肉活動(dòng)，協(xié)助合成脂肪酸儲(chǔ)存能量［18］。肖飛等［19］研究表明，AMI患者急性血糖升高可增強(qiáng)炎性反應(yīng)。門冬胰島素注射液是一種短效胰島素，較可溶性人胰島素起效更快、藥效持續(xù)時(shí)間更短，需緊鄰餐前注射，其還具有改善心功能、抗氧化、抗炎、抑制細(xì)胞凋亡及提高機(jī)體免疫力等作用［20］。胡龍江等［21］研究表明，血清IL-18、IL-16水平升高可增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者血清IL-18、IL-16水平低于對照組，表明門冬胰島素注射液強(qiáng)化治療能夠有效減輕AMI伴SHG患者PCI后炎性反應(yīng)。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)及血小板聚集等均可導(dǎo)致無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生。SHG可通過作用于患者冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞而增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致微循環(huán)損傷，而內(nèi)皮細(xì)胞可隨著再灌注后黃嘌呤氧化酶激活而被進(jìn)一步激活，形成正反饋效應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷；另外，SHG還可增強(qiáng)血小板活化，導(dǎo)致微血栓生成，而血栓素A2和5-羥色胺等血管活性物質(zhì)可導(dǎo)致微血管痙攣、心肌細(xì)胞膜鈣超載、能量代謝異常、水潴留等。研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損可導(dǎo)致局部炎癥，同時(shí)增加血管通透性，致使血細(xì)胞進(jìn)入血管外而引起間質(zhì)出血和血腫，造成血管外壓迫，進(jìn)而影響微循環(huán)［22-23］。門冬胰島素注射液強(qiáng)化治療可增加SHG患者單核細(xì)胞表面受體表達(dá)，對細(xì)胞繁殖、凋亡具有重要的調(diào)控作用，因此其可提高患者免疫抑制能力，減輕由血糖升高而引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低SHG對機(jī)體的損傷，還可抑制AMI患者體內(nèi)β細(xì)胞胰島素分泌，如術(shù)后立即泵入門冬胰島素注射液，則可將血糖控制在參考范圍，從而在應(yīng)激反應(yīng)消失后恢復(fù)機(jī)體調(diào)節(jié)血糖的功能，防止葡萄糖毒性引起胰島β細(xì)胞功能不可逆改變，從而有效緩解SHG對心肌灌注的缺血預(yù)處理，減輕患者心肌損傷程度［24-25］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者術(shù)后1周心肌顯像峰值強(qiáng)度、曲線上升至平臺(tái)期斜率、峰濃度及心肌灌注血流量高于對照組，心肌顯像達(dá)峰時(shí)間短于對照組，且觀察組患者術(shù)后1周、1個(gè)月LVEDVI、LVSVI低于對照組，表明門冬胰島素注射液強(qiáng)化治療可改善AMI伴SHG患者心肌微灌注及心功能，與相關(guān)研究結(jié)果一致［26-28］。本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者術(shù)后1年無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率低于對照組，且兩組患者術(shù)后1年MACE發(fā)生率間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可見門冬胰島素注射液強(qiáng)化治療對降低AMI伴SHG患者PCI后無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率具有遠(yuǎn)期療效，且具有一定安全性。

綜上所述，門冬胰島素注射液強(qiáng)化治療可有效減輕AMI伴SHG患者PCI后炎性反應(yīng)，改善患者心肌微灌注及心功能，減少無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生，且安全性高；但本研究樣本量較小，還需大樣本量、多中心聯(lián)合的研究進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：孟愛亮進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)撰寫論文，并對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；孟愛亮、武莉芳進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；孟愛亮、王輝、王佳敏進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；孟愛亮、武莉芳、孫伯玉、王佳敏進(jìn)行結(jié)果分析與解釋、論文的修訂；孟愛亮、武莉芳、王佳敏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。