γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶與心血管疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

任懿，尹伶

心腦血管疾病是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和腦血管疾病的統(tǒng)稱，可嚴(yán)重威脅人們的身體健康。近年隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程加快，CVD危險(xiǎn)因素流行趨勢(shì)明顯，進(jìn)而導(dǎo)致CVD發(fā)病率及病死率呈逐年升高趨勢(shì)。據(jù)推算，目前我國(guó)CVD患病人數(shù)達(dá)2.9億，其中高血壓2.45億、腦卒中1 300萬、冠心病1 100萬、肺源性心臟病500萬、心力衰竭（heart failure，HF）450萬、風(fēng)濕性心臟病250萬、先天性心臟病200萬，CVD病死率居首位，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上［1］。血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyl transferase，GGT）水平升高提示全身炎性反應(yīng)激活、氧化應(yīng)激增強(qiáng)，若GGT水平在參考范圍內(nèi)，但其相對(duì)性升高對(duì)CVD具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值［2］。本文就GGT與CVD相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CVD概述

目前CVD患病率處于上升階段。MORAN等［3］預(yù)測(cè)，截至2030年，我國(guó)每年僅因人口老齡化與人口增長(zhǎng)所導(dǎo)致的CVD增長(zhǎng)率將超過50%；若考慮到高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙等危險(xiǎn)因素的流行趨勢(shì)，CVD發(fā)病率將額外增加23%。中國(guó)高血壓調(diào)查（CHS）顯示，2012—2015年我國(guó)成年人高血壓患病率為27.9%，且男性高于女性，而居民對(duì)高血壓的知曉率、治療率和控制率分別為51.6%、45.8%和16.8%，治療控制率為37.5%［4］。據(jù)調(diào)查，2003—2016年我國(guó)腦血管疾病病死率呈逐年上升趨勢(shì)；農(nóng)村腦血管疾病病死率高于城市［1］。冠心病是由于冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生病理性改變而出現(xiàn)血管管腔狹窄、閉塞，進(jìn)而引發(fā)心肌缺血、壞死的一類疾病，包括無癥狀心肌缺血、心絞痛、心肌梗死、缺血性HF、猝死等。全球每年因冠心病死亡人數(shù)高達(dá)700萬，冠心病位于單病種死因首位，目前我國(guó)冠心病患病率呈逐年遞增趨勢(shì)，且患病年齡越來越趨于年輕化［5］。近年CVD住院總費(fèi)用快速增加，2004年起至今，其年均增速遠(yuǎn)高于國(guó)民生產(chǎn)總值增速［1］。近年我國(guó)CVD負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。為減輕這一沉重負(fù)擔(dān)，早期診斷和有效預(yù)防CVD刻不容緩，早期識(shí)別有預(yù)測(cè)意義的生物學(xué)指標(biāo)對(duì)于降低CVD病死率亦非常重要。

2 GGT概述

GGT是一種分子量為68 kDa的二聚體糖蛋白，包括分子量為46 kDa的重鏈及22 kDa的輕鏈，重鏈具有跨膜結(jié)構(gòu)并可將蛋白固定于細(xì)胞膜上，而輕鏈則位于細(xì)胞膜外并發(fā)揮酶活性的作用。人類編碼GGT的基因位于22q11，主要由大-GGT（b-GGT）、中-GGT（m-GGT）、小-GGT（s-GGT）和自由-GGT（f-GGT）組成，每種組分存在一定分子量及不同的理化性質(zhì)，因此可導(dǎo)致不同的特定疾病。研究表明，b-GGT是由膜微泡組成，且是m-GGT、s-GGT的前體，而f-GGT以酶的游離可溶形式存在［6］。GGT主要存在于肝臟中，但也廣泛存在于腎、胰、脾、腸、腦、肺、骨骼肌、心肌和血管內(nèi)皮等組織中［7］。 細(xì)胞內(nèi)GGT的主要作用是代謝細(xì)胞外的還原型谷胱甘肽（GSH），其可同化前體氨基酸類并合并細(xì)胞內(nèi)GSH。因此，血清GGT是氧化應(yīng)激標(biāo)志物，而氧化應(yīng)激可導(dǎo)致GSH合成減少。GGT可在細(xì)胞外金屬離子的氧化還原過程中產(chǎn)生額外的活性氧（reactive oxygen species，ROS），進(jìn)而造成DNA損傷，并通過促氧化而調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡。此外，GGT還可促進(jìn)內(nèi)源性物質(zhì)（包括白三烯、前列腺素等）及某些外源性物質(zhì)與GSH結(jié)合，進(jìn)而加速機(jī)體代謝和排泄［8］。GGT具有較強(qiáng)遺傳性，但其活性具有高度變異性，且多與體質(zhì)指數(shù)（BMI）、飲酒量、年齡等有關(guān)。GGT與人們的生活方式、生物物理和生物化學(xué)因素有關(guān)，是血管疾病和非血管疾病的危險(xiǎn)因素［9］。目前，臨床常將GGT作為診斷肝膽疾病、評(píng)估飲酒過度的生物學(xué)指標(biāo)，其與血管疾病、代謝綜合征、糖尿病、癌癥、慢性腎病、骨折、癡呆等有關(guān)［10］。

3 GGT與CVD的相關(guān)性

GGT與CVD發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。流行病學(xué)表明，血清GGT活性越高則CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大［11］。弗雷明翰后代研究（FOS）［12］是最早開始的流行病學(xué)研究，該研究第二階段在1978—1982年招募了3 451例CVD患者并平均隨訪19年，在調(diào)整CVD危險(xiǎn)因素后顯示，GGT四分位數(shù)最高的受試者CVD發(fā)生率增加了67%，可見GGT活性增加提示代謝綜合征、CVD發(fā)生、病死風(fēng)險(xiǎn)升高，進(jìn)一步表明GGT可作為人體代謝異常和CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物之一。RUTTMANN等［13］研究表明，GGT可預(yù)測(cè)慢性冠心病、充血性HF、出血性或缺血性腦卒中致死事件發(fā)生。KUNUTSOR等［14］進(jìn)行的29項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，血清GGT水平與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。YI等［15］對(duì)2002—2003年常規(guī)健康體檢的512 990例韓國(guó)成年人隨訪10年，結(jié)果顯示，針對(duì)健康人群尤其是＜60歲及無高血壓人群，GGT對(duì)CVD發(fā)生率及病死率具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

3.1 GGT與高血壓 研究表明，GGT與血壓、動(dòng)脈硬度及主動(dòng)脈彈性受損有關(guān)［16］。LIU等［17］進(jìn)行的13項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析結(jié)果顯示，血清GGT水平與高血壓發(fā)生率呈正相關(guān)。KUNUTSOR等［18］進(jìn)行的14項(xiàng)隊(duì)列研究的薈萃分析結(jié)果顯示，血清GGT水平第三分位數(shù)與第一分位數(shù)的參與者相比，合并高血壓的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）值為1.32〔95%CI（1.23，1.43）〕，且研究間存在異質(zhì)性，另10項(xiàng)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行劑量-反應(yīng)分析，結(jié)果顯示，血清GGT水平每增加5 U/L，合并高血壓的RR值為1.08〔95%CI（1.04，1.13）〕，即GGT與高血壓風(fēng)險(xiǎn)間存在線性關(guān)聯(lián)（非線性P=0.37），可見在一般健康人群中，基線循環(huán)GGT水平與高血壓相關(guān)，與線性劑量-反應(yīng)關(guān)系一致；劉瑩等［19］研究顯示，高GGT組患者高血壓發(fā)生率高于低GGT組；因此GGT活性升高提示氧化應(yīng)激、炎癥加重和脂肪肝，從而導(dǎo)致胰島素分泌受損和胰島素抵抗，進(jìn)而影響血壓［20］。

3.2 GGT與腦卒中 腦卒中患者通常存在多種可改變和不可改變的危險(xiǎn)因素。ZHANG等［21］進(jìn)行的10項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析，納入樣本量達(dá)926 497例，其中腦卒中5 707例，結(jié)果顯示，高GGT與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)〔RR=1.28，95%CI（1.16，1.43）〕，經(jīng)發(fā)表偏倚檢驗(yàn)調(diào)整后，二者仍呈正相關(guān)〔RR=1.10，95%CI（1.00，1.21）〕，但GGT與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間可能存在性別和種族差異。韓國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于GGT預(yù)測(cè)腦卒中的全國(guó)性研究，45萬余名符合條件的參與者中腦卒中7 459例（占1.64%），其中包括缺血性腦卒中5 789例、出血性腦卒中1 046例和蛛網(wǎng)膜下腔出血624例，經(jīng)調(diào)整飲酒、腦卒中危險(xiǎn)因素后，GGT與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)〔HR=1.39，95%CI（1.29，1.51）〕，且隨著GGT水平升高，缺血性腦卒中〔HR=1.45，95%CI（1.32，1.58）〕和出血性腦卒中〔HR=1.46，95%CI（1.18，1.80）〕的風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高，盡管其根據(jù)性別、年齡和飲酒情況有所改變，但在所有亞組中，與GGT相關(guān)的腦卒中和缺血性腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍較高［22］。

3.3 GGT與冠心病 2004年比薩大學(xué)的PAOLICCHI等［23］發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽中存在GGT，并認(rèn)為其在低密度脂蛋白膽固醇氧化過程中具有重要意義，并指出冠狀動(dòng)脈鈣化（CAC）與動(dòng)脈斑塊負(fù)荷相關(guān)，其是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。田龍等［24］研究表明，GGT水平與CAC積分存在正相關(guān)，且GGT水平獨(dú)立于CAC其他危險(xiǎn)因素。NDREPEPA等［25］研究GGT對(duì)5 501例冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后3年病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，GGT可提高冠心病患者全因病死率、非心源性病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)心源性病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值不高，且GGT對(duì)急性冠脈綜合征（ACS）患者預(yù)后的影響與上述結(jié)論類似。HUANG等［26］以216例年輕（＜55歲）ACS患者為試驗(yàn)組，227例年齡匹配、冠狀動(dòng)脈造影或冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層造影檢查正常者為對(duì)照組進(jìn)行研究，結(jié)果表明，GGT與年輕患者ACS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，可能與氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）水平有關(guān)，表明促氧化作用是GGT在CVD發(fā)生、發(fā)展過程中的重要途徑。幺天保等［27］通過對(duì)112例ST段抬高型心肌梗死患者主要不良心血管事件進(jìn)行隨訪，結(jié)果表明，GGT水平對(duì)ST段抬高型心肌梗死患者預(yù)后有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。另12項(xiàng)冠心病患者研究的薈萃分析結(jié)果顯示，GGT水平升高與CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)升高〔RR=2.04，95%CI（1.57，2.64）〕和全因病死率〔RR=1.49，95%CI（1.27，1.74）〕相關(guān)，且血清GGT水平升高是冠心病患者CVD病死率和全因病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［28］。KREUTZER等［29］招募了6 880例年齡≥65歲的初級(jí)保健患者，隨訪7年并記錄其心血管事件（包括心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）、腦血管事件（包括腦卒中、頸動(dòng)脈血運(yùn)重建）及死亡情況，結(jié)果表明，GGT水平與總體病死率和腦血管事件發(fā)生率明顯相關(guān)，但與老年患者心血管事件發(fā)生率無關(guān)。GGT與冠心病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系還需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.4 GGT與HF RUTTMANN等［13］于2005年報(bào)道了第一個(gè)基于人群的GGT活性和HF風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究，包括163 944例參與者和162例HF患者，證實(shí)了GGT與HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間呈正相關(guān)。KUNUTSOR等［30］在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中對(duì)1 780例無HF、心律失常的男性隨訪22年，結(jié)果表明，血清GGT水平與HF發(fā)生率呈對(duì)數(shù)線性相關(guān)，與合并新發(fā)病和腎功能損傷的冠心病患者的分析保持一致，進(jìn)一步支持GGT與HF風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，但仍需更深入的研究進(jìn)一步驗(yàn)證其因果關(guān)系。另有研究表明，GGT直接參與充血性HF的病理生理學(xué)過程［31］。GGT水平升高與HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加間關(guān)系的假設(shè)通路包括GGT的促氧化劑和促炎性反應(yīng)特性，及其直接參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，其他途徑包括潛在的脂肪肝形成（與初級(jí)炎性反應(yīng)、胰島素抵抗和氧化應(yīng)激有關(guān)）、內(nèi)皮功能障礙和暴露于污染的環(huán)境中。

3.5 GGT與心律失常 目前關(guān)于GGT與心律失常的關(guān)系尚不完全明確。ALONSO等［32］在社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（ARIC）研究中發(fā)現(xiàn)，GGT活性與心房顫動(dòng)（AF）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。SCHUTTE等［33］對(duì)1 428名60～79歲男性平均隨訪12.3年，研究肝酶變化與AF發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果顯示，除AF患者GGT水平高于未發(fā)生AF者外，其他肝酶在初始和隨訪時(shí)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，然而在調(diào)整N末端腦鈉肽前體基線水平及其變化后，AF與GGT水平無相關(guān)性。NDREPEPA等［25］研究表明，GGT與室性心律失常〔HR=1.37，95%CI（1.04，1.80）〕及 AF〔HR=1.04，95%CI（0.92，1.18）〕相關(guān)，在對(duì)傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行全面調(diào)整后，這種相關(guān)性減弱到無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。NDREPEPA等［34］監(jiān)測(cè)了5 501例冠心病患者GGT水平和AF的相關(guān)性，結(jié)果顯示，與竇性心律患者相比，AF患者GGT活性明顯升高（P＜0.01）；AF患病率從第一個(gè)GGT十分位數(shù)的患者的8.6%增加到第十個(gè)GGT十分位數(shù)的30.3%（P＜0.01），進(jìn)一步證實(shí)了冠心病患者GGT活性升高與AF獨(dú)立相關(guān)。GGT可能是AF風(fēng)險(xiǎn)的循環(huán)標(biāo)志物。LEE等［35］對(duì)2004—2008年266 550例接受全國(guó)保險(xiǎn)健康檢查者平均隨訪8年，多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，新確診AF患者5 034例（占1.9%），且隨著GGT水平升高，原始AF發(fā)病率逐漸增加；多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，GGT水平與AF發(fā)生率呈劑量-反應(yīng)關(guān)系；具有最高四分位數(shù)GGT水平的受試者有更高的AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)〔HR=1.31，95%CI（1.18，1.45）〕，可見GGT水平升高與AF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)，尤其是非肥胖人群。在現(xiàn)有證據(jù)有限的情況下，有必要進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性研究以進(jìn)一步明確GGT活性的測(cè)量是否有助于心律失常風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)估。

3.6 GGT與代謝綜合征 代謝綜合征指人體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等多種物質(zhì)異常聚集而發(fā)生代謝紊亂的一種病理狀態(tài)，而這些代謝紊亂是心腦血管疾病、糖尿病等疾病的病理基礎(chǔ)。TAO等［36］對(duì)北京地區(qū)10 553名20～65歲居民進(jìn)行的橫斷面研究表明，GGT水平與代謝綜合征具有密切關(guān)系。KUNUTSOR等［37］納入10項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共67 905例受試者的Meta分析同樣支持此觀點(diǎn)，并分析這個(gè)結(jié)果可能與GGT參與內(nèi)皮功能紊亂、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等相關(guān)。

4 小結(jié)

GGT與CVD發(fā)生、發(fā)展及患者預(yù)后密切相關(guān)，但GGT用于預(yù)測(cè)各種CVD的具體切點(diǎn)值及是否存在種族、性別差異等問題仍需進(jìn)一步研究，且探索GGT參與CVD病理生理學(xué)的分子機(jī)制及最終使用干預(yù)措施以減少循環(huán)GGT活性是未來研究的主要任務(wù)。

作者貢獻(xiàn)：任懿進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，論文撰寫及其修訂，并負(fù)責(zé)英文的修訂；尹伶負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。