新型冠狀病毒肺炎合并糖尿病酮癥酸中毒的臨床診治

董 坤， 任會會， 楊 雁， 鹿 斌

1. 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430030 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200040 3. 復(fù)旦大學(xué)內(nèi)分泌糖尿病研究所，上海 200040

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是一種人群普遍易感的傳染性疾病，短期內(nèi)已急劇擴(kuò)散至全球各地，其中大部分危重癥患者是合并多種基礎(chǔ)疾病的中老年患者[1-2]。研究表明約5.7%～5.9%的輕型或普通型COVID-19患者合并糖尿病，危重型患者合并糖尿病的比例則高達(dá)22.2～26.9%[3-4]。這可能與糖尿病患者免疫功能失調(diào)以及免疫細(xì)胞活性下降相關(guān)[5-6]。此外高血糖狀態(tài)及由此產(chǎn)生的自由基和炎癥因子可導(dǎo)致肺通氣和彌散功能障礙[7]。因此，糖尿病患者罹患肺炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，從而導(dǎo)致危重型COVID-19合并糖尿病的比例大大增加。

糖尿病酮癥酸中毒(DKA)是糖尿病常見的急性并發(fā)癥之一，臨床以高血糖、高血清酮體和代謝性酸中毒為主要表現(xiàn)。DKA 常見的誘因包括急性感染、降糖藥物不適當(dāng)減量或突然中斷、飲食不當(dāng)?shù)?。我團(tuán)隊(duì)1周內(nèi)連續(xù)發(fā)現(xiàn)3例COVID-19危重型患者并發(fā)DKA昏迷，且預(yù)后極差甚至死亡。因此，本研究擬對該3例合并DKA的危重型COVID-19患者的臨床特點(diǎn)和治療進(jìn)行探討，以期為后續(xù)COVID-19治療中預(yù)防和治療DKA提供借鑒。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男，78歲，因COVID-19于2020年2月11日入住ICU。既往2型糖尿病病史，近期用藥中斷。入院體格檢查：體溫 36.0℃，脈搏121次/min，呼吸43次/min，血壓152/72 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，血氧飽和度(SpO2) 88%。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查如表1，主要表現(xiàn)為血象高、心肌酶譜急劇升高、炎癥因子指標(biāo)高、凝血功能障礙，同時(shí)伴有高血糖及酸中毒。咽拭子檢測新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)核酸陽性。肺部CT提示肺部感染(圖1A)。初步診斷為：2型糖尿病DKA合并COVID-19 (危重型)；心肌損傷，存在暴發(fā)性心肌炎可能。入院后給予抗感染(先后予以頭孢呋辛鈉、美羅培南、萬古霉素)、抗炎(甲潑尼龍40 mg 1次/d 靜脈滴注 )、調(diào)節(jié)免疫(丙種球蛋白)、抗凝(低分子肝素)、降糖(皮下注射胰島素)、無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣等治療，監(jiān)測患者血糖逐漸升高，多次超過20 mmol/L，靜脈血糖最高達(dá)38.82 mmol/L，酸中毒還未能積極糾正時(shí)，患者突然出現(xiàn)心臟驟停，經(jīng)搶救無效死亡。死亡原因考慮：(1)嚴(yán)重酸中毒導(dǎo)致心臟驟停；(2)呼吸衰竭。

1.2 病例2 患者女，62歲，因“發(fā)熱、咳嗽1周余”于2020年2月14日入住ICU。既往有2型糖尿病、高血壓病病史，近期藥物治療中斷。入院體格檢查：體溫38.0℃, 脈搏99次/min，呼吸20次/min，血壓114/80 mmHg，SpO291%?；颊呱裰厩非?。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查提示：血象高、高血鉀、炎癥因子指標(biāo)升高，伴高血糖以及酸中毒。咽拭子檢測SARS-CoV-2核酸陽性。肺部CT檢查提示，右肺感染、雙側(cè)胸腔積液伴兩肺膨脹不全(圖1B)。初步診斷為：2型糖尿病DKA合并COVID-19(危重型)；高血壓(具體分級不詳)；高鉀血癥。入院后予以調(diào)節(jié)免疫(丙種球蛋白)、抗炎(甲潑尼龍40 mg 1次/d靜脈滴注 )、吸氧(鼻導(dǎo)管給氧氣)、降糖(胰島素靜脈泵)。2月17日患者面罩吸氧下，SpO2維持在97%左右。復(fù)查結(jié)果提示患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能不全(谷草轉(zhuǎn)氨酶 933 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶 395 U/L、總膽紅素 31.3 μmol/L)、凝血功能嚴(yán)重障礙(凝血酶原時(shí)間 61.1 s、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 6.97，纖維蛋白原 0.82 g/L，凝血酶時(shí)間 21.9 s，D-D二聚體定量12.94 μg/mL)、電解質(zhì)紊亂(鉀 6.52 mmol/L，鈉 129.8 mmol/L，氯 91.5 mmol/L，磷 3.85 mmol/L，鎂 1.82 mmol/L，且伴有高血糖(靜脈血糖35.08 mmol/L)。根據(jù)復(fù)查結(jié)果予以胰島素靜脈泵降糖、補(bǔ)液、碳酸氫鈉等治療?；颊哂诋?dāng)日突然出現(xiàn)心跳、呼吸驟停，經(jīng)藥物搶救無效后死亡。本例患者死亡原因考慮為：(1)DKA；(2)高鉀血癥；(3)心跳驟停；(4)呼吸循環(huán)衰竭。盡管患者基礎(chǔ)疾病多，且肺部原發(fā)病嚴(yán)重，但DKA所導(dǎo)致的血液濃縮出現(xiàn)高鉀血癥、酸中毒等可能是死亡的主要因素。

1.3 病例3 患者女，33歲，因“畏寒、納差2 d”于2020年2月10日入住隔離病房。既往糖尿病病史6年，有糖尿病家族史，清醒后自訴為“2型糖尿病”，入院后查C肽為0.13 ng/mL，既往治療方案為胰島素強(qiáng)化治療加二甲雙胍，目前臨床考慮為1型糖尿病可能。

體格檢查: 體溫最高達(dá)36.5℃，脈搏75次/min，呼吸15次/min，血壓99/53 mmHg，SpO2100%，神志模糊。咽拭子檢測SARS-CoV-2陽性。肺部CT提示雙肺感染(圖1C)。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查提示血象極高(伴血液濃縮)、胰腺損傷標(biāo)志物升高，伴高血糖及酸中毒。患者入院后突然出現(xiàn)昏迷伴血壓下降，考慮為低血容量性休克、DKA，予抗病毒(阿比多爾)、抗感染(亞胺培南/西司他丁鈉、萬古霉素)、抗炎(甲潑尼龍40 mg 1次/d，靜脈滴注 3 d )、補(bǔ)液、胰島素靜脈泵控制血糖、糾酸(碳酸氫鈉)、升壓(去甲腎上腺素)等治療。經(jīng)上述治療后，患者血象稍緩解、血糖暫平穩(wěn)，但血壓仍然低。后監(jiān)測患者血?dú)馊蕴崾緡?yán)重酸中毒，且在胰島素靜脈泵降糖下患者血糖仍波動(dòng)大(最高靜脈血糖達(dá)31.66 mmol/L)?；颊呷蕴幱诨杳誀顟B(tài)，酸中毒嚴(yán)重伴高鈉高氯血癥，以及胰腺炎可能?？紤]患者：(1)危重型COVID-19；(2)DKA至昏迷；(3)膿毒血癥性休克；(4)腎前性腎功能不全；(5)急性胰腺炎可能。轉(zhuǎn)入ICU治療，轉(zhuǎn)入后按照DKA和肺炎同步治療的原則，予以積極補(bǔ)液、降糖(胰島素靜脈泵后血糖平穩(wěn)后改為三短一長的降糖方案)、補(bǔ)鉀、抗感染、抑酶等治療。后患者神志清楚，血糖平穩(wěn)且酸中毒得到糾正，轉(zhuǎn)入普通病房進(jìn)一步治療。

表1 3例COVID-19 合并DKA患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

圖1 合并DKA的危重型COVID-19患者胸部CT影像

2 討 論

COVID-19是一種傳染性極強(qiáng)的肺炎[8-9]，無癥狀攜帶者亦可能具有較強(qiáng)的傳染性[10]。SARS-CoV-2主要累及呼吸道表皮細(xì)胞[11]。其病原體與導(dǎo)致人類嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征(SRAS)病毒的相似度約為79%，與中東呼吸系統(tǒng)綜合征(MERS)病毒的相似度為50%[12-13]。尸檢提示肺部損傷明顯，主要損傷遠(yuǎn)端肺泡，以炎性病變?yōu)橹?，肺泡?nèi)可見大量黏稠的分泌物，并可見纖維條索[14]。COVID-19的臨床表現(xiàn)不具有特異性，主要的臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、咳嗽，同時(shí)可伴有呼吸困難、乏力、肌肉酸痛、納差等[3,15]。與SARS相似，至今并沒有特效的藥物，主要以支持治療為主，因此基于并發(fā)病及和合并癥的相關(guān)治療尤為重要。

2.1 患者診治要點(diǎn) 在筆者單位治療COVID-19的ICU病房中，1周內(nèi)連續(xù)出現(xiàn)3例COVID-19合并DKA昏迷的患者，該病具有起病急促隱匿、病情進(jìn)展快、病情危重等特點(diǎn)(圖2)，應(yīng)積極總結(jié)臨床特征，以利于臨床對COVID-19診治期間DKA的防治。既往研究同樣發(fā)現(xiàn)糖尿病合并SARS、甲型H1N1流感病毒或MERS病毒導(dǎo)致重癥感染及死亡率顯著增加[5,16-18]。本文中2例患者為2型糖尿病，1例患者考慮1型糖尿病可能。年齡偏大的2例患者分別在ICU搶救3、4 d后死亡。年輕的女性患者自入院4 d后因病情加重即轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步治療。因此對合并糖尿病的COVID-19患者，特別是危重型時(shí)如何有效銜接既往糖尿病治療方案極為重要，危重型患者常為老年人，且因傳染病性質(zhì)無家屬陪同，既往的治療方案不詳或中斷常造成嚴(yán)重血糖問題；應(yīng)該早期甄別是否合并DKA，尤其應(yīng)注意COVID-19所導(dǎo)致的乏力、意識模糊、嘔吐、脫水以及呼吸頻率增快等癥狀可能會掩蓋DKA的臨床表現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致DKA的診斷和治療的延遲。因此，臨床尤其需要注意多尿、呼吸有酮味等特征性臨床表現(xiàn)并及時(shí)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查。

圖2 患者臨床特征、診治流程及疾病轉(zhuǎn)歸

2.2 高血糖的管理 上述3例患者治療高血糖的過程中即便使用了靜脈胰島素，血糖仍然波動(dòng)過大，酸中毒頑固難以短期內(nèi)糾正。究其原因可能與以下因素有關(guān)：(1)患者病情均極為嚴(yán)重，酸中毒明顯。(2)患者病情危重不能正常規(guī)律進(jìn)食，營養(yǎng)支持以靜脈補(bǔ)液為主，且SARS-CoV-2可累及胃腸道導(dǎo)致消化吸收功能障礙，且長期臥床消耗減少，因此導(dǎo)致血糖波動(dòng)過大。(3)治療過程中為減少滲出以及炎癥反應(yīng)，予以糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致血糖急劇升高及波動(dòng)，因此糖皮質(zhì)激素在治療COVID-19合并糖尿病的患者中尤其應(yīng)該嚴(yán)格把握指征。(4)感染本身可導(dǎo)致血糖升高[19]，機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素等分泌增多，均可導(dǎo)致血糖升高。(5)SARS-CoV-2致病的重要機(jī)制是與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)相結(jié)合后導(dǎo)致感染。ACE2蛋白在胰島中亦有表達(dá)，SARS-CoV-2可能與SARS相似[20]，通過與胰島中ACE2蛋白相結(jié)合，進(jìn)而損傷胰腺功能導(dǎo)致血糖升高[21]。(6)SARS-CoV-2可累及心臟導(dǎo)致心肌炎發(fā)生，本文病例1心肌酶譜急劇升高可能并發(fā)心肌炎，引起心功能受損，因此導(dǎo)致大量補(bǔ)液等治療方案受限。

COVID-19合并DKA患者的病情進(jìn)展迅速，容易危及生命。因此對于合并糖尿病的COVID-19患者，入院后應(yīng)該積極規(guī)律監(jiān)測血糖，若血糖過高應(yīng)即刻完善血?dú)夥治?、尿酮體、血酮等相關(guān)檢查，如出現(xiàn)血糖顯著升高時(shí)，應(yīng)請內(nèi)分泌科醫(yī)生有效銜接糖尿病治療方案。對于入院時(shí)已經(jīng)神志不清或昏迷的患者，在不能從家屬獲得準(zhǔn)確的既往病史信息時(shí)，早期應(yīng)該規(guī)律監(jiān)測血糖合理治療。此外，在ICU救治的COVID-19合并DKA患者，更加應(yīng)該密切監(jiān)測血糖，且需要關(guān)注血?dú)夥治?、血尿酮體等結(jié)果。

2.3 酸中毒的處理要點(diǎn) 本文3例患者均表現(xiàn)為嚴(yán)重酸中毒，2例死亡患者均出現(xiàn)心臟驟停，可能與嚴(yán)重的酸中毒相關(guān)。應(yīng)該盡早予以積極補(bǔ)液同時(shí)給予靜脈胰島素為主的降糖方案。此外COVID-19重型患者常為老年人，同時(shí)冠狀病毒可累及心肌，因此在合并心功能不全的DKA患者中，可予以鼻飼管行補(bǔ)液治療，以免出現(xiàn)心衰?；颊咭虿∏樾枰捎锰瞧べ|(zhì)激素治療時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格把握激素治療指征，如肺部嚴(yán)重滲出、高熱等，治療過程中密切關(guān)注患者肺部病灶變化的情況，若肺部情況好轉(zhuǎn)，應(yīng)該及時(shí)調(diào)整激素劑量，總體控制激素使用的劑量和時(shí)間。值得注意的是，撤退激素時(shí)可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生，因此需要實(shí)時(shí)調(diào)整胰島素劑量。

此外，對酸中毒的處理是整個(gè)治療過程中尤為重要的環(huán)節(jié)，呼吸衰竭、重癥感染以及糖皮質(zhì)激素治療等均可能加重酸中毒。綜合考慮傳統(tǒng)的糾正酸中毒指征以及復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院李圣青教授所提出的“治療關(guān)口前移”的觀點(diǎn)，若患者具備休克指征、酸中毒經(jīng)補(bǔ)液后仍不能糾正，即便血?dú)鈖H值高于6.9仍可考慮予以碳酸氫鈉糾酸治療。同時(shí)針對重癥患者補(bǔ)液量的管理，在ICU病房中可考慮采用PICCO容量監(jiān)測儀精細(xì)化調(diào)控。對積極治療后酸中毒仍難以糾正、內(nèi)環(huán)境嚴(yán)重紊亂的患者，可考慮使用連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)改善酸中毒、降低血糖、清除炎癥因子?？傊?，DKA會加重COVID-19病情，而COVID-19重型患者病情進(jìn)展快、死亡率高，因此在對COVID-19重型患者的治療中，在保證組織氧供的前提下應(yīng)積極地糾正酮癥和酸中毒。

綜上所述，危重型COVID-19合并DKA具有起病急驟、病情進(jìn)展快、代謝紊亂嚴(yán)重、以及預(yù)后較差等特點(diǎn)。及時(shí)及早地預(yù)防和辨別DKA、盡早干預(yù)以及精細(xì)化地調(diào)整治療方案對病情的轉(zhuǎn)歸至關(guān)重要。