自噬調(diào)控多功能蛋白p62/SQSTM1參與腫瘤及其微環(huán)境的研究進(jìn)展

陳佳鋒， 傅修濤， 丁振斌

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝臟外科，上海 200032

細(xì)胞中蛋白質(zhì)的降解過程主要由泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體系統(tǒng)完成。自噬(autophagy)能夠調(diào)控各種生理和病理過程，甚至影響整個(gè)機(jī)體的代謝。自噬與腫瘤的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，其中自噬接頭蛋白p62/SQSTM1(以下簡(jiǎn)稱“p62”)在腫瘤及其微環(huán)境中起到了重要作用。本文就自噬及多功能蛋白p62參與腫瘤及其微環(huán)境調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 自噬

自噬是真核細(xì)胞中進(jìn)化上高度保守的，借助溶酶體將胞漿內(nèi)代謝產(chǎn)物及受損細(xì)胞器降解成氨基酸、核苷等小分子并重新循環(huán)利用的生物學(xué)過程。根據(jù)自噬進(jìn)入溶酶體的方式，可將自噬分為3種類型：巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperon-mediated autophagy，CMA)[1]。通常意義的自噬即巨自噬，最主要的特征是形成杯狀雙層膜結(jié)構(gòu)包裹未折疊蛋白質(zhì)、受損細(xì)胞器，然后經(jīng)過核化、延長(zhǎng)，形成自噬小體，最終與溶酶體融合形成自噬溶酶體以降解內(nèi)膜及其包裹的底物[2]。

自噬根據(jù)底物的特異性和轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的不同，可分為非選擇性自噬和選擇性自噬。前者非選擇性降解胞內(nèi)大分子物質(zhì)及細(xì)胞器并循環(huán)利用氨基酸等原料，這個(gè)過程受到細(xì)胞能量感受器AMPK和mTORC1的調(diào)控[3]。選擇性自噬，如線粒體自噬、過氧化物酶體自噬等，能在特定條件下清除受損細(xì)胞器，緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及線粒體氧化應(yīng)激壓力，維持細(xì)胞的完整性和功能，抑制基因突變從而抑制腫瘤的發(fā)生。選擇性自噬需要自噬接頭蛋白或者其他靶向溶酶體的蛋白橋接特異性底物和自噬受體LC3(ATG8)。p62、NBR1、NDP52、Nix、Cb1、Stbd1、OPTN等均是含有人微管相關(guān)蛋白輕鏈識(shí)別序列(LC3-interacting region, LIR)結(jié)構(gòu)域的自噬接頭蛋白，其中p62是最早被研究發(fā)現(xiàn)的自噬接頭蛋白[4]。

2 p62的分子結(jié)構(gòu)及相關(guān)信號(hào)通路

2.1 p62的分子結(jié)構(gòu)及細(xì)胞定位 自噬接頭蛋白p62已明確的作用域包括PB1結(jié)構(gòu)域(Phox and Bem1p)、ZZ型鋅指結(jié)構(gòu)域(Zinc finger)、TB結(jié)構(gòu)域(TRAF6-binding domain)、LIR結(jié)構(gòu)域、KIR結(jié)構(gòu)域(Keap1-interacting region)和UBA結(jié)構(gòu)域(ubiquitin-associated domain)[5]，見圖1。p62蛋白N端的PB1結(jié)構(gòu)域與p62的低聚反應(yīng)有關(guān)，該結(jié)構(gòu)域同時(shí)與PKCζ、MEKK3、MEK5、ERK1和NBR1等序列相互作用，進(jìn)而調(diào)控PKCζ-JNK-caspase3凋亡通路等；TB結(jié)構(gòu)域和ZZ型鋅指結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合泛素連接酶(TNF receptor associated factor 6,TRAF6)調(diào)控腫瘤壞死因子TNF-α及其下游信號(hào)通路；LIR結(jié)構(gòu)域則結(jié)合自噬泡上微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)，是自噬過程的重要環(huán)節(jié)；KIR結(jié)構(gòu)域則與Keap1-Nrf2信號(hào)通路有關(guān)；而C端的UBA結(jié)構(gòu)域則參與蛋白酶體降解以及選擇性自噬的生理過程。正因?yàn)閜62有多個(gè)功能的結(jié)構(gòu)域，其在細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生存、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及腫瘤進(jìn)展等方面均起到了重要的調(diào)控作用[6]。

研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，p62不僅廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，也分布于自噬體和溶酶體上。在應(yīng)激環(huán)境下，該蛋白也可以定位于蛋白質(zhì)聚集體、受損線粒體以及細(xì)胞內(nèi)入侵的病原體上。

圖1 p62的分子結(jié)構(gòu)及作用域

PB1：Phox and Bem1p結(jié)構(gòu)域；ZZ：ZZ型鋅指結(jié)構(gòu)域；NLS1：核輸出信號(hào)1；TB：TNF受體相關(guān)因子6綁定域；NLS2：核輸出信號(hào)2；NES：核定位信號(hào)；LIR：人微管相關(guān)蛋白1輕鏈3識(shí)別序列；KIR：Keap1作用域；UBA：泛素化相關(guān)域

2.2 p62相關(guān)信號(hào)通路 p62作為信號(hào)樞紐，參與激活mTORC1、NF-κB、PKCζ-JNK-caspase3和Keap1-Nrf2等多條重要信號(hào)通路。

(1)Keap1-Nrf2信號(hào)通路：研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，ser349位點(diǎn)磷酸化的p62通過KIR結(jié)構(gòu)域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Keap1，釋放Nrf2進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)激活下游AREs和EpREs等反應(yīng)元件表達(dá)，從而發(fā)揮抗氧化效應(yīng)。而多種惡性腫瘤中廣泛存在Nrf2的持續(xù)激活，可通過調(diào)節(jié)谷氨酰胺分解、嘌呤核苷酸和谷胱甘肽合成以及磷酸戊糖途徑，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[11-12]。

(2)NF-κB信號(hào)通路：p62通過PB1結(jié)構(gòu)域結(jié)合RIP，激活TNF-α介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)通路，或者通過TB結(jié)構(gòu)域結(jié)合TRAF6直接激活NF-κB通路[13]。該通路促進(jìn)活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)DNA損傷和基因突變，同時(shí)也可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和抑制p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

(3)mTORC1信號(hào)通路：p62能夠與Rag、Raptor以及TRAF6蛋白相互作用增加mTORC1的活性，繼而激活S6K1、4EBP、ATF4等激酶，增強(qiáng)合成代謝反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[14-15]。同時(shí)，mTORC1持續(xù)激活上調(diào)癌基因c-Myc的活性，激活腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞，促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGFβ)等的合成，從而促進(jìn)腫瘤的形成[16]。

3 p62與自噬

研究[17-18]表明，p62蛋白可通過UBA和LIR結(jié)構(gòu)域分別結(jié)合泛素化底物及自噬小體，將待降解底物轉(zhuǎn)運(yùn)至自噬溶酶體系統(tǒng)。生理?xiàng)l件下，p62蛋白分子的UBA結(jié)構(gòu)域形成穩(wěn)定的二聚體，與泛素的親和力較低。但在泛素過表達(dá)、熱休克、蛋白酶體抑制劑等誘導(dǎo)下，該分子UBA結(jié)構(gòu)域的Ser407位點(diǎn)被ULK1激酶磷酸化，激活成為單體。隨后，酪蛋白激酶-2或者TANK結(jié)合激酶-1磷酸化UBA結(jié)構(gòu)域的Ser403位點(diǎn)，p62與泛素的結(jié)合力顯著增強(qiáng)。p62蛋白泛素化干擾UBA結(jié)構(gòu)域的二聚化，從而恢復(fù)UBA結(jié)構(gòu)域識(shí)別泛素化底物的效能，促進(jìn)選擇性自噬的啟動(dòng)[19]。在選擇性自噬中，p62不僅作為泛素化蛋白的接頭蛋白，也作為底物被自噬過程降解。因此，在生理?xiàng)l件下基礎(chǔ)水平的自噬可以維持p62處于一個(gè)較低的濃度水平。此外，NBR1和ALFY這2種與p62相互作用的蛋白同樣參與自噬過程，p62蛋白分子PB1結(jié)構(gòu)域能夠結(jié)合NBR1，加速自噬對(duì)泛素化底物、蛋白聚集體、受損細(xì)胞器的降解，ALFY促進(jìn)p62陽性聚合物的裝配進(jìn)行自噬降解[20-21]。

4 p62與腫瘤及其微環(huán)境

4.1 p62與腫瘤 多功能蛋白p62涉及多種疾病的發(fā)生發(fā)展，包括佩吉特骨病、肌萎縮側(cè)索硬化及額顳葉變性等均與SQSTM1基因突變有關(guān)。研究[22-25]證明，肝細(xì)胞癌、胰腺癌、腎癌以及結(jié)直腸癌等多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了p62聚集，并易在胞質(zhì)內(nèi)形成富含p62蛋白和泛素的馬洛里小體(Mallaory body，MB)和hyaline globule等包涵體，提示高水平的p62與腫瘤形成密切相關(guān)。Umemura等[15]研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展可能與p62激活Nrf2、mTORC1和c-Myc介導(dǎo)的通路有關(guān)，而且p62的聚集和肝癌術(shù)后的早期復(fù)發(fā)相關(guān)。Duran等[26]研究提示，p62敲除的小鼠中，RAS誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化、腫瘤生成及NF-κB活性均受到抑制，同時(shí)細(xì)胞內(nèi)ROS增強(qiáng)、凋亡增加，因此肺腺癌的發(fā)生率明顯下降。不僅如此，p62也是胰腺癌進(jìn)展的重要驅(qū)動(dòng)因子之一，在RAS誘導(dǎo)的胰腺導(dǎo)管腺癌小鼠中，NF-κB通路激活誘導(dǎo)p62的合成并作用于TRAF6，正反饋增強(qiáng)NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。p62的聚集同時(shí)激活Nrf2信號(hào)通路，誘導(dǎo)癌基因MDM2表達(dá)，促進(jìn)胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[22]。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤治療后復(fù)發(fā)的重要原因之一。研究[27]發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌腫瘤干細(xì)胞中，p62表達(dá)顯著增高，并且p62可以促進(jìn)MYC的轉(zhuǎn)錄，從而影響乳腺癌腫瘤干細(xì)胞以誘導(dǎo)腫瘤復(fù)發(fā)和耐藥。

p62不僅在胞漿內(nèi)發(fā)揮作用，也可調(diào)節(jié)細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄過程，故p62也被視作轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白之一，但細(xì)胞核內(nèi)p62的功能尚不明確。研究[28]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞核內(nèi)的p62水平與肺鱗狀細(xì)胞癌腫瘤分化程度相關(guān)，但與其他病理學(xué)或臨床指標(biāo)沒有明顯相關(guān)性。在黑色素瘤中，F(xiàn)ERMT2 mRNA是腫瘤轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良指標(biāo)，核內(nèi)p62的PB1結(jié)構(gòu)域可以和RNA結(jié)合蛋白IGF2BP1相互作用，繼而延長(zhǎng)FERMT2半衰期，促進(jìn)黑色素瘤的進(jìn)展[29]。最新的一項(xiàng)食管癌研究[30]顯示，核內(nèi)p62表達(dá)水平與化療的敏感性相關(guān)。新輔助化療和手術(shù)后，胞質(zhì)內(nèi)p62蛋白增加以及核內(nèi)p62蛋白水平降低均提示預(yù)后不良。

4.2 p62和腫瘤微環(huán)境 腫瘤曾被認(rèn)為是一種由于基因表達(dá)失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞疾病，然而眾多研究[31-35]證實(shí)，腫瘤微環(huán)境(tumor microenviro-nment, TME)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移以及對(duì)腫瘤治療的抵抗方面都起到了重要作用。Valenci等[32]研究發(fā)現(xiàn)，與腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)相反，p62在腫瘤基質(zhì)(尤其是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞)中表達(dá)水平下調(diào)。深入研究[32-33]結(jié)果顯示，p62表達(dá)缺陷的纖維母細(xì)胞分泌更多IL-6，促進(jìn)TGFβ的合成，誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。同時(shí)成纖維細(xì)胞p62的缺陷導(dǎo)致c-Myc水平降低，下調(diào)還原型谷胱甘肽合成，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，進(jìn)一步促進(jìn)IL-6和TGFβ表達(dá)。前列腺癌中，p62缺陷的纖維母細(xì)胞抑制mTORC1/c-Myc信號(hào)通路激活，促使代謝重編程，IL-6和TGFβ分泌增加，細(xì)胞間質(zhì)ROS增多，炎癥反應(yīng)被激活，促進(jìn)前列腺腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲。Linares等[34]研究表明，基質(zhì)細(xì)胞p62表達(dá)缺陷，能夠誘導(dǎo)ATF4的聚集，啟動(dòng)下游轉(zhuǎn)錄途徑，轉(zhuǎn)運(yùn)天冬酰胺到腫瘤細(xì)胞中，維持腫瘤在營(yíng)養(yǎng)缺乏的微環(huán)境下生存，同時(shí)激活mTORC1，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤發(fā)展。正常肝臟細(xì)胞中，p62蛋白能夠誘導(dǎo)VDR信號(hào)通路，抑制肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cell，HSC)的功能，抑制p62后，活化的HSC誘導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)及纖維化，支持腫瘤進(jìn)展[35]?？傊?，p62能夠誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境代謝重編程，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌，從而發(fā)揮微環(huán)境調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)的功能。而抑制mTORC1的抗腫瘤治療的效果，會(huì)因基質(zhì)中mTORC1失活產(chǎn)生的效應(yīng)而降低，因此針對(duì)p62的靶向治療需要平衡其各方面的副作用。

4.3 自噬、p62與腫瘤及其微環(huán)境 p62介導(dǎo)的選擇性自噬及NF-κB等腫瘤刺激信號(hào)通路的激活可能是腫瘤形成的始動(dòng)因素之一。在人EBV陽性B淋巴瘤細(xì)胞中，EBV感染產(chǎn)生的活性氧/活性氮(ROS/RNS)激活Keap1-Nrf2信號(hào)通路，誘導(dǎo)p62的過度累積以及介導(dǎo)的選擇性自噬，促進(jìn)蛋白酶體對(duì)DNA修復(fù)蛋白CHK1和RAD51的降解，誘導(dǎo)腫瘤的形成[36]。多項(xiàng)研究[15,37-38]顯示，自噬缺陷不僅促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)受損DNA的累積，染色體斷裂和不穩(wěn)定，而且其引起的p62聚集能使NF-κB、mTORC1和Nrf2信號(hào)通路表達(dá)上調(diào)，誘發(fā)肝細(xì)胞癌形成。DEAD box蛋白5(DDX5)上調(diào)自噬水平后，可促進(jìn)p62的降解，抑制腫瘤形成。而miR-17-5p可以上調(diào)DDX5，DDX5與p62結(jié)合后，干擾p62/TRAF6介導(dǎo)的mTOR信號(hào)通路的激活，進(jìn)而延緩甚至阻止慢性肝病向腫瘤的進(jìn)展[39]。細(xì)胞周期蛋白D1(cyclinD1)能夠促進(jìn)細(xì)胞DNA合成及分裂。Wu等研究[40]證實(shí)，通過p62介導(dǎo)的對(duì)原癌基因miR-224和cyclinD1蛋白的選擇性自噬降解作用，能夠抑制肝細(xì)胞癌形成及進(jìn)展。另外，研究[23]表明，SQSTM1基因高表達(dá)與腎透明細(xì)胞癌的發(fā)生相關(guān)，其表達(dá)產(chǎn)物p62蛋白促進(jìn)了NF-κB、mTORC1和Nrf2信號(hào)通路。

在自噬起始復(fù)合物ULK1-ATG13-FIP20-ATG101形成受阻后，p62仍可以促進(jìn)下游NF-κB通路維持腫瘤發(fā)展，因此p62和自噬協(xié)同維持腫瘤生長(zhǎng)。p62的S351位點(diǎn)磷酸化可增強(qiáng)其在選擇性自噬過程中結(jié)合Keap1的能力，從而誘導(dǎo)Nrf2信號(hào)通路持續(xù)表達(dá)，改變腫瘤細(xì)胞代謝滿足其生長(zhǎng)需要以及應(yīng)對(duì)腫瘤微環(huán)境壓力，促進(jìn)肝細(xì)胞肝癌的發(fā)展[9]。Wei等[41]通過一系列研究證實(shí)，在乳腺腫瘤中敲除FIP200抑制自噬后，再敲除p62可以進(jìn)一步抑制腫瘤的生長(zhǎng)。但也有研究[42]報(bào)道，F(xiàn)lightless-1(Flil)蛋白與p62相互作用，阻礙p62介導(dǎo)的選擇性自噬從而促進(jìn)乳腺腫瘤進(jìn)展。X連鎖凋亡抑制蛋白(XIAP)是多種腫瘤的促癌蛋白，在乳腺和結(jié)腸腫瘤中，XIAP能夠抑制p62的表達(dá)以及介導(dǎo)的選擇性自噬，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[43]。研究[44]發(fā)現(xiàn)，在急性髓系白血病小鼠模型中，抑制p62可減少白血病細(xì)胞的增殖，阻礙白血病進(jìn)展，而這歸功于p62的缺陷導(dǎo)致的線粒體自噬功能失調(diào)以及腫瘤細(xì)胞能量失衡。

腫瘤轉(zhuǎn)移涉及多步過程，包括腫瘤細(xì)胞獲得侵襲能力，脫離原發(fā)部位，侵入血管成為循環(huán)腫瘤細(xì)胞，最后移出血管定植在轉(zhuǎn)移部位。上皮來源的腫瘤細(xì)胞主要通過上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)獲得侵襲、轉(zhuǎn)移能力。Jiang等[45]研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌中p62提升HDAC6水平，降低α-微管蛋白的乙酰化以及微管的穩(wěn)定性，最終在選擇性自噬功能受損的情況下促進(jìn)腫瘤EMT，增強(qiáng)癌細(xì)胞的增殖侵襲能力。與之類似，自噬抑制劑作用于RAS突變的腫瘤細(xì)胞后，p62集聚誘導(dǎo)NF-κB信號(hào)通路，繼而促進(jìn)腫瘤EMT[46]。最近的一項(xiàng)研究[47]發(fā)現(xiàn)，通過藥物或者基因敲除等方法抑制自噬水平，能夠誘導(dǎo)糖酵解調(diào)節(jié)因子Pfkfb3的異常表達(dá)，促進(jìn)乳腺腫瘤干細(xì)胞從休眠狀態(tài)轉(zhuǎn)變至增殖狀態(tài)，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。而激活自噬則可以使腫瘤干細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，這其中的機(jī)制與p62的UBA結(jié)構(gòu)域與Pfkfb3相互結(jié)合，促進(jìn)后者的降解有關(guān)。另一項(xiàng)乳腺癌研究[48]證實(shí)，腫瘤中過表達(dá)的TRIM59抑制p62介導(dǎo)的對(duì)PDCD10的選擇性自噬降解，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移能力。SNAI1是EMT的重要驅(qū)動(dòng)因子之一，在HeLa和H1299細(xì)胞中，SNAI1和LC3及p62相互作用，促進(jìn)前者被自噬過程降解，從而阻礙SNAI1進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，抑制與腫瘤侵襲相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[49]。

p62及自噬協(xié)同調(diào)控腫瘤微環(huán)境及免疫狀態(tài)。腫瘤基質(zhì)中，p62可以介導(dǎo)RBPJ/CSL的自噬性降解，進(jìn)而增加腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞基因表達(dá)，維持周圍腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[50]。Zhong等[51]研究證實(shí)，p62缺陷的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)線粒體自噬水平下降，導(dǎo)致受損線粒體以及NLRP3炎性小體的增加，刺激IL-1β和IL-18等細(xì)胞因子分泌，可以進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。在缺氧腫瘤微環(huán)境中，抑制自噬可以導(dǎo)致p62蛋白的累積并結(jié)合到活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(pSTAT3)，然后誘導(dǎo)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解激活，從而提高免疫T細(xì)胞的腫瘤殺傷作用[52]。

p62及自噬的表達(dá)水平與腫瘤的化學(xué)治療反應(yīng)密切相關(guān)。多項(xiàng)研究[53-54]顯示，耐鉑類藥物的卵巢上皮癌細(xì)胞內(nèi)p62水平明顯增高，這與p62激活NF-κB通路有關(guān)，而通過自噬誘導(dǎo)劑降低p62水平可以明顯增加卵巢上皮癌對(duì)鉑類的敏感性。Battista等[55]研究發(fā)現(xiàn)，5-氟尿嘧啶、順鉑以及多西紫杉醇耐藥的人喉表皮癌細(xì)胞(TDR Hep-2)中p62-Nrf2通路水平明顯增高，以對(duì)抗化療藥物產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)以及蛋白毒性。在KIR、LIR、UBA結(jié)構(gòu)域變異的p62的Hep-2細(xì)胞中，腫瘤對(duì)化療藥物敏感性增加。因此，Leidal等[56]認(rèn)為，在治療某些腫瘤的過程中，不僅要抑制自噬水平，需同時(shí)抑制p62的水平。

綜上所述，細(xì)胞自噬及p62對(duì)于腫瘤是一把雙刃劍，基礎(chǔ)水平的自噬可以維持染色體的穩(wěn)定性，抑制腫瘤形成，但在腫瘤形成后可以維持腫瘤進(jìn)展的營(yíng)養(yǎng)代謝需求。抑制自噬后，高水平的p62可以通過Nrf2、NF-κB和mTORC1等信號(hào)通路促進(jìn)血管生成以及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而在基質(zhì)細(xì)胞中低水平的p62則通過促進(jìn)IL-6和TGFβ等分泌，使腫瘤細(xì)胞代謝重新編程以應(yīng)對(duì)營(yíng)養(yǎng)缺乏的微環(huán)境。由于p62復(fù)雜的功能結(jié)構(gòu)域參與多個(gè)重要信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)影響自噬、細(xì)胞凋亡、免疫逃逸等多個(gè)生理病理過程，靶向p62藥物的效果在治療腫瘤過程中易受到腫瘤類型、分期、p62蛋白表達(dá)量以及其他藥物的影響。故調(diào)節(jié)自噬的藥物已在部分腫瘤中得到一定應(yīng)用，但其對(duì)于治療腫瘤的有效性仍有待進(jìn)一步考證。因此自噬與p62相互調(diào)節(jié)以及在腫瘤調(diào)控方面的作用需要更多深入的研究，最終為靶向自噬及p62的抗腫瘤藥物治療提供理論基礎(chǔ)?？傊?，當(dāng)利用自噬系統(tǒng)進(jìn)行腫瘤相關(guān)治療時(shí)，檢測(cè)腫瘤組織中p62的表達(dá)是一個(gè)較好的預(yù)后及治療輔助指標(biāo)，同時(shí)需要考慮p62與相關(guān)通路的相互影響，以實(shí)現(xiàn)最佳的腫瘤聯(lián)合治療。