沙門氏菌主要流行血清型耐藥性的研究進展

鄭林 祝令偉 郭學軍

摘要：引起人畜共患疾病的沙門氏菌已經對多種抗生素產生了抗性，相應的抗性基因通常位于基因盒、轉座子、質?；騍GI-1和SGI-2基因島的變體中。非傷寒沙門氏菌分離株引起人的感染主要是由于攝入受污染的食物，在美國、歐洲和中國的沙門氏菌主要流行血清型是腸炎沙門氏菌和鼠傷寒沙門氏菌，而新出現(xiàn)的S.1，4，[5]，12：i：-血清型的高耐藥率引起世界范圍的廣泛關注。本文簡述全世界范圍內沙門氏菌的流行血清型的特征，并對沙門氏菌耐藥性的發(fā)展趨勢及其耐藥性產生的分子機制進行綜述。

關鍵詞：沙門氏菌;耐藥性;發(fā)展趨勢;S. 1，4，[5]，12：i：-;流行血清型

中圖分類號：S182 ?文獻標志碼：A ?文章編號：1002-1302（2020）06-0008-04

通信作者：郭學軍，博士，副研究員，主要從事細菌溯源和細菌耐藥機制的研究。E-mail：xuejung@yahoo.com。 ?沙門氏菌（Salmonella）是世界上最常見的食源性疾病的病原菌，也是人類常見的動物源性傳染病的病原菌，可通過動物或動物性食品傳播引起人類感染發(fā)病。腸道疾病是最常見的臨床表現(xiàn)，沙門氏菌導致的疾病往往是自限性疾病，青年人群一般無需去醫(yī)院進行治療，只要補充足夠的水和電解質即可自愈;但是在一些免疫力低下的人群中，比如老人、兒童和孕婦等，沙門氏菌感染時易從腸道擴散至身體其他部位，從而導致急性敗血癥、流產、關節(jié)炎和呼吸系統(tǒng)疾病。針對這類人群的沙門氏菌病，必須使用抗生素治療，但是由于抗生素的濫用，導致沙門氏菌這類致病菌對抗生素產生了抗性。近些年因為對抗生素使用的控制，沙門氏菌中的很多常見血清型的耐藥率都出現(xiàn)了下降的趨勢，但是新出現(xiàn)的沙門氏菌S.1，4，[5]，12：i：-血清型在各國卻呈現(xiàn)分離率和耐藥率逐年上升的趨勢。S. 1，4，[5]，12：i：-可通過質粒介導或者外源的耐藥基因元件整合在染色體上而獲得多重耐藥性[1]。雖然多數(shù)食品在流入市場之前都經過了高溫滅活，但是沙門氏菌的二次污染[2]仍然在國內外造成了極大的危害。本文從沙門氏菌流行血清型的特征及其耐藥趨勢和耐藥機制等幾個方面進行綜述，以期為沙門氏菌病的防治研究提供理論依據(jù)。

1 沙門氏菌流行血清型的特征

美國的FoodNet監(jiān)測報告和全國腸道細菌耐藥監(jiān)測系統(tǒng)（NARMS）報告中顯示，與美國沙門氏菌病有關的5種主要流行血清型為紐波特沙門氏菌（S. newport）、爪哇安納沙門氏菌（S. javiana）、 鼠傷寒沙門氏菌（S.Typhimurium）、腸炎沙門氏菌（S. enteritidis）和S. 1，4，[5]，12：i：-[3]。在歐盟的類似調查中，S. enteritidis（39.5%）和S. Typhimurium（20.2%）最常見，其次是S. 1，4，[5]，12：i：-、嬰兒沙門氏菌（S. infantis）和杜爾比沙門氏菌（S. derby）[3]。而在中國的調查中，S. enteritidis和S. typhimurium仍然是最常見的，其次是S. 1，4，[5]，12：i：-、S. derby和倫敦沙門氏菌（S. london）[4-8]。其中，S. 1，4，[5]，12：i：-為近些年新報道的血清型，因為它與S. typhimurium（1，4，[5]，12：i：1，2）的血清型具有很高的遺傳相似性，以前被歸為S. typhimurium。后來的研究發(fā)現(xiàn)，S. 1，4，[5]，12：i：-的分離株不同于S. typhimurium分離株，前者都存在fljB基因的缺失，從而導致第Ⅱ相鞭毛抗原蛋白不表達[9]。因此，可以通過玻片凝集試驗進行血清分型，在鑒定了菌體抗原（O抗原）和Ⅰ相鞭毛抗原（H抗原）后，進行鞭毛誘導試驗，如果第Ⅱ相鞭毛抗原為陰性，則進行多重PCR來確定是否是S. 1，4，[5]，12：i：-分離株。

對不同國家S. 1，4，[5]，12：i：-分離株的比較分析發(fā)現(xiàn)，其缺失的基因不完全相同，說明不同國家的菌株可能存在獨立的基因缺失和遺傳進化現(xiàn)象。西班牙的分離株以fljA、fljB、hin和iroB的缺失和保留了STM2757基因為特征[10-11]，而一些美國的分離株缺失了fljA、fljB、STM2757卻保留了hin和iroB基因[12];來自意大利的分菌株則缺失了fljA、fljB和hin基因，但保留了STM2757和iroB基因[13]。早期的報道中通過檢測位于原噬菌體上的4個毒力基因（gipA、sodC1、sopE1和sspH1）和質粒上的毒力基因（spvC、pefA和rck），來比較S. typhimurium和S. 1，4，[5]，12：i：-的差異，發(fā)現(xiàn)3種質粒攜帶的基因在所有S. 1，4，[5]，12：i：-的分離株中均不存在，而原噬菌體攜帶的4種毒力基因在S. typhimurium和S. 1，4，[5]，12：i：-的菌株中基本都存在，說明除了鞭毛基因的缺失，二者攜帶的質粒也是不同的。

2 沙門氏菌耐藥性的發(fā)展趨勢

NARMS對歷年分離的沙門氏菌進行了藥敏測試發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的抗菌藥物（如四環(huán)素、鏈霉素、氨芐西林和磺胺類藥物）耐藥菌株的比例普遍下降;以氯霉素為例，2004—2013年，耐藥菌株的比例下降了50%。萘啶酮酸、慶大霉素和環(huán)丙沙星的耐藥菌株比例略有上升。阿莫西林/克拉維酸、頭孢曲松和磺胺甲唑/甲氧芐氨嘧啶的耐藥菌株比例，分別從2004年的3.7%、3.4%和1.7%降至2013年的2.4%、2.5%和1.4%。從常見的血清型分析，S. enteritidis多年來一直表現(xiàn)出低水平的抗生素耐藥性（0.0～7.7%），2013年測試的所有382個分離菌株均對阿莫西林/克拉維酸、慶大霉素和環(huán)丙沙星敏感，只有單菌株對頭孢曲松和氯霉素耐藥，氨芐西林和萘啶酮酸（均為5.5%）、四環(huán)素（4.5%）和鏈霉素（2.6%）的耐藥率較高。對于多重耐藥性（MDR）的定義是對至少3類抗生素藥物產生抗性，2013年僅有1.6%的S. enteritidis分離株被列為多重耐藥菌株。

S. newport也同樣沒有表現(xiàn)出高比例的耐藥性，2004—2013年，幾乎所有測試的抗生素藥物都呈現(xiàn)出耐藥性下降的趨勢，耐藥菌株的比例從2004年到2013年下降了2/3。2013年有12個菌株（57%）被列為多重耐藥菌株，耐藥率較高的抗生素為氨芐西林和四環(huán)素（均為6.2%）、鏈霉素（57%）、頭孢曲松和阿莫西林/克拉維酸（均為53%）。S. javiana的耐藥性水平也相對較低，該血清型目前并沒有太詳細的研究信息，在2013年調查的140個菌株中，有4個菌株對萘啶酮酸有耐藥性，并且都對頭孢曲松敏感，并沒有發(fā)現(xiàn)多重耐藥菌株[14]。

相比其他血清型，S. typhimurium在2004—2013年期間表現(xiàn)出明顯較高的耐藥性（0.0～373%）。2013年測試的325個菌株均對環(huán)丙沙星敏感，有4株對磺胺甲唑/甲氧芐啶耐藥，11株對頭孢曲松和阿莫西林/克拉維酸同時耐藥，耐藥比例較高的為四環(huán)素（21.2%）、磺胺類（20.9%）和鏈霉素（20.6%），16.9%的分離株為多重耐藥菌株[14]。S. 1，4，[5]，12：i：-有類似于S. typhimurium的抗性特點，耐藥率甚至更高，特別是對于傳統(tǒng)的抗生素。2013年測試的127株菌株中，有1株對萘啶酮酸和環(huán)丙沙星耐藥，2株分別對頭孢曲松、阿莫西林/克拉維酸耐藥，3株對氯霉素和磺胺甲唑/甲氧芐啶同時耐藥，四環(huán)素（55.1%）、磺胺和鏈霉素（53.5%）以及氨芐西林（49.6%）的耐藥率最高。2004—2013年，S. 1，4，[5]，12：i：-耐藥菌株的比例幾乎翻了2倍，特別是對鏈霉素耐藥的菌株從5.6%增長到53.5%，對氨芐西林、磺胺類和四環(huán)素等藥物的耐藥菌株比例也都有直線式的升高。而且，多重耐藥菌株的比例也從2004年的8.3%上升到2013年的51.2%[14]。

其他國家的沙門氏菌分離株也有類似的耐藥性發(fā)展趨勢，雖然S. enteritidis在歐盟的分離株中比較常見，但是近幾年S. enteritidis的耐藥率一直不是很高。而自2007年以來，希臘首次從人類病例分離到S. 1，4，[5]，12：i：-（2株），2011年其數(shù)量增加至17株，2009年以來排名第3（占總分離株的4%）。2010年S. 1，4，[5]，12：i：-成為歐盟人類沙門氏菌病第4位常見的血清型，對97株S. 1，4，[5]，12：i：-進行藥敏測試發(fā)現(xiàn)，它們對三甲嘧啶和壯觀霉素具有較強的抗性，這2種抗生素在希臘的豬和家禽中都被廣泛使用。在歐洲的一些國家，S. 1，4，[5]，12：i：-對大觀霉素或甲氧芐氨嘧啶具有一定的耐藥性[15-16]。因此發(fā)現(xiàn)在耐藥率方面存在國別差異，這種差異可能是由于在某些國家，沙門氏菌菌株的抗生素選擇壓力所致。

在亞洲，中國S. 1，4，[5]，12：i：-的耐藥率高于歐美國家[17-18]。我國對71株沙門氏菌的分離株進行藥敏測試發(fā)現(xiàn)，總共有76.9%的S. 1，4，[5]，12：i：-和58.6%的S. typhimurium分離株對3種或更多種抗生素具有抗性，包括氨芐青霉素、氯霉素、慶大霉素、鏈霉素、磺胺類、四環(huán)素和甲氧芐啶（R型ACGSSuTTp）[19]。馬來西亞和越南報道稱，S. 1，4，[5]，12：i：-的分離株對12～15種抗菌藥物有耐藥性，包括頭孢吡肟在內的6～7種CLSI所列藥物類別。

在全世界范圍內不同的動物源性食品（例如牛、家禽、豬和綿羊）中均分離出噬菌體型DT104的多重耐藥性（MDR DT104）S. typhimurium分離株[20]，這些分離株的特征性抗性表型為ACSSuT，MDR DT104因其在20世紀90年代全球迅速出現(xiàn)和傳播而受到特別關注。然而，在過去的10年里，DT104的MDR有所下降。在德國，幾乎每隔15年就會觀察到1種主要的噬菌體型的S. typhimurium，而在2006年，S. 1，4，[5]，12：i：-（其中大多數(shù)是DT193）[21]，超過S. typhimurium DT104 的比例。

3 沙門氏菌耐藥性的分子機制

已經在沙門氏菌中鑒定了各種各樣的多耐藥基因的情況。到目前為止，在沙門氏菌中編碼外排膜泵的5個四環(huán)素抗性基因已經被鑒定，包括tetA、tetB、tetC、tetD和tetG;其中，轉座子源性抗性基因tetA和tetB在S. 1，4，[5]，12：i：-分離株中被檢測到。至少存在10種不同的氨基葡糖苷腺苷轉移酶基因aadA導致沙門氏菌產生對鏈霉素和壯觀霉素等氨基糖苷類抗生素的抗性，包括addA1、addA2、addA5、addA6、addA7、addA12、addA21、addA22、addA23、addA24、addA26和addA27[3，22]，所有這些基因都位于1類或2類整合子的基因盒中，或者是SGI-1或SGI-2基因島相關的多抗性基因簇的一部分，在S. 1，4，[5]，12：i：-中addA2已經被檢測到。此外，鏈霉素磷酸轉移酶基因strA和strB也經常在S. 1，4，[5]，12：i：-的質粒或染色體DNA中被發(fā)現(xiàn)。

對甲氧芐氨嘧啶的耐藥性是通過各種二氫葉酸還原酶（dfr）基因介導，而磺胺甲唑耐藥性是由sul1或sul2等基因介導[23]。已經在沙門氏菌分離株中鑒定出至少17種不同的dfrA基因包括dfrA1、dfrA3、dfrA5、dfrA7、dfrA8、dfrA10、dfrA12、dfrA13、dfrA14、dfrA15b、dfrA16、dfrA17、dfrA19、dfrA21、dfrA23、dfrA25和dfrA32和1種dfrB基因（dfrB6）[12]，它們通常位于1類或2類整合子的基因盒中，然后插入質粒或SGI-1和SGI-2基因島的變體中，在S. 1，4，[5]，12：i：-分離株中dfrA12基因較為常見。

腸桿菌科等革蘭氏陽性的細菌對氨芐青霉素等β-內酰胺類抗生素的耐藥性是由多種β-內酰胺酶介導產生的，到目前為止，至少13種不同類型的編碼β-內酰胺酶的耐藥基因在沙門氏菌中檢出[13，24]，包括TEM、SHV、PSE、OXA、PER、CTX-M、CMY、ACC、DHA、KPC、SCO、NDM和VIM類型。其中，TEM和CTX-M在S. 1，4，[5]，12：i：-分離株中已經被檢測到，介導對氨芐西林和頭孢噻肟耐藥，這些菌株還同時對磺胺類、四環(huán)素和氯霉素等產生耐藥性。在加拿大檢測到的第1個產超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）菌株是2000年鑒定的產blaSHV的S. typhimurium[25]。此后，加拿大和美國多項研究報道稱，從人和動物的食品中分離到產blaCMY和其他ESBLs表型的沙門氏菌。在21世紀初，含有頭孢菌素抗性基因blaCMY和對氨芐青霉素、氯霉素、鏈霉素、磺胺類和四環(huán)素等多重耐藥的R型ACSSuT表型的沙門氏菌在美國等地出現(xiàn)，以S. typhimurium、S. newport和S. heidelberg最為常見。而近幾年，在美國經常出現(xiàn)少量ACSSuT表型的S. 1，4，[5]，12：i：-菌株。

經過復雜的基因水平轉移和整合事件，多種抗生素的耐藥基因經常簇集在一起形成多耐藥基因位點，從而產生多重耐藥的菌株。例如，在非傷寒沙門氏菌中介導R型ACSSuT的基因通常在SGI-1基因島內聚集，經典的SGI-1耐藥位點攜帶包括blaPSE-1基因（介導氨芐西林等β-內酰胺類抗生素抗性）、aadA2（鏈霉素等氨基糖苷類抗性）、sul1（磺胺類抗性）和tetG（四環(huán)素抗性）[26]。MDR DT104噬菌體型S. Typhimurium菌株攜帶的多重耐藥基因則包括blaCARB-2（以前被稱為blaPSE-1或blaP1）、floR、aadA2和tetG[27]。多耐藥基因位點也可以通過質粒介導傳播，在S. 1，4，[5]，12：i：-的菌株中發(fā)現(xiàn)IncHI2質粒（PSTM6-275），在該質粒中發(fā)現(xiàn)了新型1類整合子In1412，這個整合子與大腸桿菌中pRY306質粒上攜帶耐藥基因sul3的整合子相似，從pRYC306發(fā)展到pSTM6-275，發(fā)生IS440元件和IS26元件插入和整合的系列事件。IS26是沙門氏菌屬基因組和質粒中頻繁發(fā)生且高度活躍的插入元件，通常介導產生新型或毒力決定簇組合的重要元件，攜帶的多耐藥基因可使沙門氏菌對氨芐青霉素、磺胺類、鏈霉素、壯觀霉素、卡那霉素、四環(huán)素和氯霉素產生抗性[28]。

4 展望

基于美國和歐盟歷年的數(shù)據(jù)，S. enteritididis的分離株通常對抗生素相當敏感，其他的沙門氏菌如S. typhimurium和S. newport曾經表現(xiàn)出對抗生素較高的耐藥性，但近些年具有耐藥性和多重耐藥性分離株的比例持續(xù)下降。然而，新血清型S. 1，4，[5]，12：i：-表現(xiàn)出對氨芐青霉素、四環(huán)素、鏈霉素和磺胺類等耐藥性的增加。S. 1，4，[5]，12：i：-與S. typhimurium血清型相似，但基因水平有一定的差異，比如Ⅱ相鞭毛的缺失和3個質粒攜帶毒力基因的缺失都導致二者的差異。因此，近幾年各國都已經將S. 1，4，[5]，12：i：-從S. Typhimurium中分離開來作為一個新的沙門氏菌血清型進行研究，但是S. 1，4，[5]，12：i：-在國內外的研究仍然處于起步階段，數(shù)據(jù)也比較少，未來需要更多的研究數(shù)據(jù)來補充。

分析菌株耐藥性的趨勢，還須要考慮國家間的差異，因為不同國家使用抗生素的類型有所不同，從而導致耐藥性的產生也不同。為了可靠地評估抗生素耐藥性的趨勢和比較從不同地理區(qū)域、不同人類或動物來源獲得的沙門氏菌耐藥分離株的百分比，重要的是使用相同的采樣方法，相同的藥敏試驗方法和相同的標準來解釋結果。最后，毫無疑問，動物源具有抗性的沙門氏菌是人類感染的主要來源，但是，其他感染來源也必須要考慮，包括污染的蔬菜、香料和草藥，甚至是巧克力和其他糖果。

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