地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素對GDM患者血糖控制及妊娠結(jié)局的影響

徐麗娟 紀(jì)毅梅 周艷茹 王蕓 鄭新燕

妊娠期糖尿病（GDM）是指孕婦首次出現(xiàn)糖代謝異常或確診為糖尿病，其是一種特殊的糖尿病類型，通常病發(fā)于妊娠中晚期，相關(guān)調(diào)查研究顯示，＞80%糖尿病孕婦均為GDM，國外報道GDM的發(fā)生率為1%～14%，我國發(fā)生率為5%左右，且近年來呈現(xiàn)明顯上升趨勢［1］。雖然GDM孕婦產(chǎn)后血糖代謝能夠恢復(fù)正常，卻會增加其Ⅱ型糖尿病的患病風(fēng)險，且GDM對母嬰健康亦會造成一定威脅，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局［2］。妊娠期糖尿病的血糖控制可通過飲食療法、運動療法、血糖監(jiān)控、藥物治療、健康宣教等措施，但高血糖若無法被有效控制則需采用藥物干預(yù)［3］，而對于GDM的治療藥物大多為降糖藥物與胰島素，胰島素是一種高分子蛋白，無法通過胎盤，能有效降低血糖且具有較好的安全性，門冬胰島素則是一種胰島素類似物，其控制血糖的有效性及安全性亦在不斷完善。門冬胰島素起效快、峰值高、作用時間短，可于餐前注射后立即進食，能夠有效控制餐后血糖，避免餐前低血糖發(fā)生［4］；魚精蛋白鋅胰島素是中效人胰島素，在強化治療方案中常被用作基礎(chǔ)胰島素［5］；地特胰島素是長效胰島素類似物，其能夠持續(xù)作用24h，與生理性的基礎(chǔ)胰島素分泌相接近，能夠使多數(shù)患者血糖達(dá)標(biāo)，同時地特胰島素起效慢，24h內(nèi)作用峰值低且差異小，因此發(fā)生低血糖風(fēng)險更低［6］。本資料選取100例GDM孕婦為觀察對象，探討地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療GDM的有效性及安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院產(chǎn)科2018年11月至2019年11月收治的100例GDM孕婦開展隨機對照前瞻性研究。依據(jù)患者入院順序進行編號，以編號單雙數(shù)不同分為觀察組和對照組，觀察組50例，年齡22～35歲，平均（28.35±3.24）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）23～28kg/m2，平均（25.87±2.04）kg/m2；孕周 22～28周，平均（25.59±4.06）周；孕次 1～3次，平均（1.87±0.35）次。對照組50例，年齡20～33歲，平均（27.86±3.18）歲 ；BMI 22～28kg/m2，平均（25.95±1.88）kg/m2；孕周22～28周，平均（25.42±3.62）周；孕次1～3次，平均（1.91±0.28）次。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，兩組年齡、BMI、孕周及孕次等基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會臨床實踐指南——妊娠期糖尿病》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；于本院門診定期產(chǎn)前檢查并住院分娩產(chǎn)婦；經(jīng)過飲食控制結(jié)合運動血糖仍控制不理想；單胎妊娠；血常規(guī)等檢查結(jié)果正常；均知情同意基礎(chǔ)餐前胰島素強化治療，簽署知情同意書，醫(yī)院倫理委員會審核、批準(zhǔn)并通過。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病合并妊娠；近期使用降糖藥物；甲狀腺疾?。蛔陨砻庖咝约膊。粌?nèi)分泌疾??；多囊卵巢綜合征；子宮肌瘤；其它產(chǎn)科并發(fā)癥或合并癥；急慢性炎癥；近期感染者；糖尿病家族史；吸煙或嗜酒等不良嗜好；惡性腫瘤；對本研究藥物過敏或具備禁忌癥者；心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重功能障礙或不全者。

1.2 方法 兩組均予以健康教育、合理飲食控制及運動等常規(guī)干預(yù)，并定期監(jiān)測血糖，血糖控制不理想的孕婦，兩組均予以門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司，諾和銳特充，規(guī)格為3ml：300U）注射1IU/（kg·次），2次/d，于餐前1h左右進行皮下注射。對照組在常規(guī)基礎(chǔ)上予以魚精蛋白鋅胰島素（丹麥諾和諾德公司，諾和靈N筆芯，規(guī)格為3ml：300U）睡前注射1IU/（kg·次·d）。觀察組在常規(guī)基礎(chǔ)上予以地特胰島素（丹麥諾和諾德公司生產(chǎn)，諾和平特充，規(guī)格為3ml：300U）注射1IU/（kg·次），2次/d，于餐前1h左右進行皮下注射。依據(jù)患者血糖水平調(diào)整胰島素用量，每隔2～3d調(diào)整1次，調(diào)整2～4U/次，劑量個體化，直至血糖全部達(dá)標(biāo)，并維持血糖持續(xù)達(dá)標(biāo)直至分娩停藥。

1.3 觀察指標(biāo) （1）血糖達(dá)標(biāo)時間：GDM目標(biāo)血糖水平［8］：空腹血糖（FPG）及飯前30min血糖范圍為3.3～5.3mmol/L，餐后2h血糖（2hPG）血糖范圍4.4～6.7mmol/L，比較兩組血糖水平達(dá)標(biāo)時間。（2）不同血糖指標(biāo)及胰島素水平：兩組均于治療前及治療12周后，靜脈采血3～5ml，以3000r/min離心10min后收集血清，采用美國強生公司surestep血糖檢測儀檢測FPG及2hPG水平；采用糖化分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測空腹胰島素（FINS）水平。（3）胰島抵抗及胰島功能：比較兩組治療前及治療12周后的胰島抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FPG×FINS/22.5［9］，胰島功能指數(shù)（HOMA-β）=FINS×20/（FPG-3.5）［9］。（4）脂聯(lián)素及瘦素水平：治療前及治療12周后，采用酶聯(lián)免疫法檢測兩組脂聯(lián)素及瘦素水平。（5）妊娠結(jié)局：隨訪至分娩結(jié)束，比較兩組妊娠期高血壓、剖宮產(chǎn)、巨大兒、新生兒低血糖及分娩時間等妊娠情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，符合正態(tài)分布且方差齊，同時間點組間比較采用獨立樣本t檢驗，不同時間點組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料采用n和%表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖達(dá)標(biāo)時間比較 觀察組血糖達(dá)標(biāo)時間為（7.38±2.86）d，對照組血糖達(dá)標(biāo)時間為（12.96±2.01）d，兩組比較差異具有顯著性（P＜0.05）。

2.2 兩組不同血糖指標(biāo)及胰島素水平比較 見表1。

表1 兩組不同血糖指標(biāo)及胰島素水平比較（）

表1 兩組不同血糖指標(biāo)及胰島素水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 n FPG（mmol/L） 2hPG（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 8.25±0.68 4.66±0.54* 9.38±0.72 6.21±0.82*對照組 50 8.17±0.72 5.58±0.66* 9.41±0.59 7.01±0.53*t值 0.571 7.629 0.228 5.794 P值 0.569 0.000 0.820 0.000續(xù)表組別 n HbA1c（g/L） FINS（mIU/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 7.55±1.02 5.08±0.86* 9.05±1.22 8.35±0.44*對照組 50 7.39±1.06 5.94±0.71* 9.11±0.85 8.42±0.38*t值 0.769 5.453 0.285 0.851 P值 0.444 0.000 0.776 0.397

2.3 兩組胰島抵抗及胰島功能比較 見表2。

表2 兩組胰島抵抗及胰島功能比較（）

表2 兩組胰島抵抗及胰島功能比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 n HOMA-IR HOMA-β治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 3.32±0.31 1.51±0.22* 38.11±4.31 143.97±15.33*對照組 50 3.31±0.28 2.09±0.25* 39.01±4.19 80.96±9.12*t值 0.169 12.315 1.059 24.98 P值 0.866 0.000 0.292 0.000

2.4 兩組脂聯(lián)素及瘦素水平比較 見表3。

表3 兩組脂聯(lián)素及瘦素水平比較（）

表3 兩組脂聯(lián)素及瘦素水平比較（）

組別 n 脂聯(lián)素（mg/L） 瘦素（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 50 26.59±5.63 55.64±10.41 6.02±0.88 3.34±0.62對照組 50 27.01±4.86 42.96±12.33 5.96±0.79 4.82±0.52 t值 0.399 5.556 0.359 12.933 P值 0.691 0.000 0.721 0.000

2.5 兩組妊娠結(jié)局比較 見表5。

表5 兩組妊娠結(jié)局比較［n（%）］

3 討論

GDM是由于妊娠期胰島素分泌相對不足所導(dǎo)致，引起患者血糖異常升高，目前臨床對于該病的發(fā)病機制尚未完全明確，但認(rèn)為可能與患者體內(nèi)發(fā)生胰島素抵抗或者胰腺功能障礙相關(guān)［10］。若運動或飲食控制無法有效控制血糖，臨床多采用降糖藥物或胰島素治療，胰島素能夠與細(xì)胞上胰島素受體結(jié)合，加快機體對糖分的攝取，并抑制糖原分解，從而有效控制血糖水平［11］。門冬胰島素是一種可溶性的胰島素類似物，能夠長期存在機體內(nèi)，起效快、峰值水平高、持續(xù)時間短，其控制糖尿病患者餐后血糖的效果較合成人胰島素更穩(wěn)定。地特胰島素亦是一種胰島素類似物，與其它同類型胰島素相比，其可持續(xù)發(fā)揮24h降糖作用，作用時間長。既往已有相關(guān)文獻報道兩種藥物的降血糖效果［12-13］，而本資料的創(chuàng)新之處在于選取妊娠期糖尿病孕婦這一特殊群體作為觀察對象，比較降糖效果的同時還比較其對于HbAlc、HOMA-IR及HOMA-β、脂聯(lián)素及瘦素的影響，以分析其作用機制。

本資料結(jié)果顯示，觀察組FPG、2hPG較對照組改善幅度更顯著，而HbAlc是臨床認(rèn)為糖尿病監(jiān)測的最佳指標(biāo)之一，其是機體內(nèi)己糖與血紅蛋白通過不可逆非酶促反應(yīng)結(jié)合而成的糖蛋白，HbA1c與機體血糖水平呈正相關(guān)，其隨著血糖水平升高而升高，能夠有效反映機體血糖水平，觀察組較對照組HbA1c下降更明顯，說明地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素能夠有效控制GDM孕婦血糖水平，門冬胰島素起效快、峰值高，地特胰島素降糖作用時間長，兩者聯(lián)合運用，相輔相成，彌補門冬胰島素作用時間短的不足，共同促進GDM患者血糖水平恢復(fù)并維持正常，避免低血糖的發(fā)生。

既往相關(guān)研究證實［14］，脂聯(lián)素及瘦素是機體脂肪組織分泌的細(xì)胞相關(guān)因子，能夠在機體胰島素抵抗病理過程中發(fā)揮作用，瘦素可通過激活并抑制交感及副交感神經(jīng)，降低機體分泌胰島素，導(dǎo)致機體出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象；而脂聯(lián)素具有較高的特異性，其能夠增強相關(guān)組織對于胰島素的敏感性，從而提高降糖效果［15］。若機體處于病理狀態(tài)時，瘦素水平升高，脂聯(lián)素水平降低，加重GDM患者病情。同時，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，會導(dǎo)致胰島素降糖作用減弱，機體血糖水平異常上升，因此HOMA-IR與HOMA-β能夠側(cè)面反映機體調(diào)節(jié)血糖水平。本資料中，治療后，觀察組HOMA-β、脂聯(lián)素顯著高于對照組，HOMA-IR、瘦素顯著低于對照組，提示地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素能夠改善GDM患者胰島素抵抗力及胰島細(xì)胞分泌功能，調(diào)節(jié)機制可能與脂聯(lián)素、瘦素的調(diào)控作用密切相關(guān)，但具體何種機制，還有待進一步研究證實。另外，通過隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組妊娠結(jié)局比較無顯著差異，說明地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療GDM對母嬰結(jié)局無明顯影響，具有較高的安全性。

綜上所述，地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療GDM，能夠顯著提高血糖控制效果，降低胰島抵抗，提高胰島分泌功能，認(rèn)為與調(diào)控脂聯(lián)素、瘦素水平相關(guān)，且兩者聯(lián)合運用安全可靠，不會增加妊娠不良結(jié)局。