抗新型冠狀病毒藥物研究進(jìn)展

李思聰，聶小燕，韓晟,2，史錄文,2*

1.北京大學(xué)藥學(xué)院，北京 100191；2.北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心，北京 100191

2019年12月12日以來(lái)，一種新型冠狀病毒在武漢地區(qū)引起了人類急性呼吸綜合征的流行，并很快蔓延到全國(guó)。2020年2月11日世界衛(wèi)生組織將由該病毒引發(fā)的疾病命名為COVID-19 (corona virus disease 2019)[1]，中國(guó)衛(wèi)健委賦予的命名為“新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia,NCP)”[2]。截至2020年2月27日10：40分，已累計(jì)造成78630例確診感染，2747例死亡病例，現(xiàn)存8346例重癥患者[3]。目前，尚無(wú)對(duì)COVID-19特異、高效的臨床治療藥物。許多治療藥物選擇都來(lái)自重癥急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)、中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)等病毒感染的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，如阿比多爾、瑞德西韋等抗病毒西藥和連花清瘟膠囊、藿香正氣丸等中成藥?！侗本﹨f(xié)和醫(yī)院關(guān)于“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案(V2.0)》《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》(簡(jiǎn)稱國(guó)家方案)、《重癥新型冠狀病毒感染肺炎診療與管理共識(shí)》都已經(jīng)頒布[4]。救治方案中推薦了對(duì)COVID-19可能有效的藥物，如洛匹那韋/利托那韋、I 型干擾素、阿比多爾等[5]。相關(guān)藥物研發(fā)在當(dāng)下也取得了一定進(jìn)展，如瑞德西韋、達(dá)蘆那韋考比司他等小分子藥物等都有望成為對(duì)COVID-19有效的候選藥物。在有疫苗研發(fā)出來(lái)之前，盡快確定藥物治療方案，對(duì)控制疫情來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的。本文基于體外試驗(yàn)、動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)報(bào)道以及有關(guān)診療方案推薦的治療藥物及藥物研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)歸納，論述對(duì)COVID-19可能有效的抗病毒治療藥物，以期為臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 診療方案與專家共識(shí)推薦試用藥物

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》中提出[6]，治療新型冠狀病毒肺炎可以試用α-干擾素霧化吸入、口服洛匹那韋-利托那韋、磷酸氯喹、阿比多爾、口服或者靜脈滴注利巴韋林。同時(shí)，要注意和其他藥物的相互作用。

1.1 洛匹那韋/利托那韋(Lopinavir/litonavir)洛匹那韋/利托那韋是衛(wèi)健委推薦的試用于COVID-19的治療藥物。該藥復(fù)方制劑中含有洛匹那韋200 mg和利托那韋50 mg，對(duì)3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶(3-chymotrypsin like protease,3CLpro)的都有抑制作用，都可以抑制病毒的逆轉(zhuǎn)錄[7]。其中洛匹那韋為主藥，通過(guò)和病毒蛋白酶結(jié)合使得產(chǎn)生的病毒顆粒不成熟且無(wú)傳染性，而利托那韋可抑制洛匹那韋在肝臟的代謝，升高洛匹那韋的血藥濃度，從而發(fā)揮協(xié)同抗病毒作用[8]。其抗病毒效果主要顯現(xiàn)于早期應(yīng)用，但錯(cuò)過(guò)了早期治療窗，晚期應(yīng)用則并無(wú)顯著獲益。洛匹那韋/利托那韋是細(xì)胞色素P450異構(gòu)體CYP3A44的抑制劑，聯(lián)用胺碘酮、克拉霉素、地高辛、雷諾嗪等藥物時(shí)需要調(diào)整劑量[9]。推薦劑量是體重7～15kg的患兒，12mg/3mg/kg；體重15～40 kg的患兒，采用10mg/2.5mg/kg；體重＞40 kg的患兒及成年人，采用1次400mg/100mg，每日兩次，使用1～2周。

目前，已有重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院等9家醫(yī)院在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和clinicaltrials.gov注冊(cè)了11項(xiàng)將洛匹那韋/利托那韋用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)，詳情見(jiàn)表1。

1.2 α-干擾素(interferon alpha,IFNα)霧化吸入IFNα是臨床常用的抗病毒藥物，對(duì)乙型肝炎(Hepatitis B Virus,HBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)、人乳頭瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)、呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)、麻疹病毒(Measles Virus)等有抑制作用[10]。其藥理作用主要是通過(guò)與被病毒感染細(xì)胞的細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)抗病毒蛋白的基因表達(dá)，誘導(dǎo)生成多種抗病毒蛋白(antiviral protein,AVP)，此類AVP不僅可以抑制病毒的復(fù)制，還可以抑制病毒蛋白的翻譯[11]。

α-干擾素的推薦劑量是成人每次500萬(wàn)U，每日2次霧化吸入。IFNα為基因重組蛋白，遇熱可能發(fā)生變性，不建議采用超聲霧化[12]。還有，嚴(yán)重心臟疾病，失代償性肝病、腎功能不全[肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)＜50 mL/min]、全血細(xì)胞減少患者禁用α-干擾素。目前，四川大學(xué)華西醫(yī)院、武漢市金銀潭醫(yī)院在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)了2項(xiàng)將α-干擾素用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)，詳情見(jiàn)表1。

1.3 利巴韋林(Ribavirin)利巴韋林是一種單磷酸次黃嘌呤核苷酸(inosine monophosp,IMP)脫氫酶抑制劑，當(dāng)藥物進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后，其代謝產(chǎn)物通過(guò)抑制病毒合成酶來(lái)阻礙損害病毒RNA和蛋白合成，對(duì)流感病毒(包括甲型H1N1流感病毒)、腮腺炎病毒(Mumps Virus)、水痘-帶狀孢疹病毒(Varicella Zoster Virus,VZV)、RSV、腸道病毒71型(Human enterovirus 71,EV 71)、HCV、腺病毒(Adenovirus)、輪狀病毒(Rotavirus,RV)所致的感染有治療作用，廣泛用于病毒性肺炎、流行性感冒、手足口病、丙型肝炎、腮腺炎等疾病的臨床治療[13]。利巴韋林未被證實(shí)對(duì)SARS病毒有治療作用，而在MERS-CoV感染恒河猴動(dòng)物模型上，利巴韋林聯(lián)用干擾素-α2b可以減少病毒復(fù)制，減緩宿主反應(yīng)，提高臨床療效[14]。在體外試驗(yàn)中，利巴韋林對(duì)新型冠狀病毒的半數(shù)最大有效濃度(50%maximum effective concentration,EC50)＝109.50μm，半數(shù)細(xì)胞毒性濃度(half cytotoxic concentration,CC50)＞400μm，選擇性指數(shù)(selectivity index,SI)＞3.65。目前香港醫(yī)院管理局在clinicaltrials.gov注冊(cè)了1項(xiàng)將利巴韋林用于治療COVID-19的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[15]。

1.4 阿比多爾(Arbidol)是一種的非核苷類廣譜抗病毒藥物，毒性低、耐受性好，對(duì)腸道病毒(Enterovirus)，HCV，甲型、乙型和丙型流感病毒(包括H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H6N1和H9N2)，SARS、MERS冠狀病毒，單純皰疹病毒(Herpes Simplex Virus,HSV)，鼻病毒(Rhinovirus，RhV)，腺病毒(adenovirus,ADV)，RSV，柯薩奇病毒(Coxsachievirus)所致的感染有治療作用，被用于病毒性肺炎、SARS、MERS、急性上呼吸道感染的臨床治療[16]。其作用機(jī)制主要是通過(guò)激活體內(nèi)2,5-寡聚腺苷酸合成酶(抗病毒蛋白)，特異性抑制病毒脂質(zhì)囊膜與宿主細(xì)胞膜的接觸、黏附及融合，并阻斷病毒基因穿入細(xì)胞核，從而抑制病毒DNA和RNA合成[17]。此外，阿比多爾還可誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)人體免疫力。阿比多爾對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬功能具有明顯的激活作用，對(duì)環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠的體液免疫功能均具有明顯的促進(jìn)作用[18]。在體外實(shí)驗(yàn)中，阿比多爾對(duì)新型冠狀病毒有抑制作用，半數(shù)抑制濃度(half inhibition concentration,IC50)為7.14 mg/L，治療指數(shù)(treatment index,TI)為1.77。阿比多爾在10～30μmol/L濃度下，與未藥物處理的對(duì)照組相比，對(duì)冠狀病毒的抑制效率為60倍，并且顯著抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)[19]。目前，已有重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院等5家醫(yī)院在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和clinicaltrials.gov注冊(cè)了5項(xiàng)將阿比多爾用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)，詳情見(jiàn)表1。

1.5 氯喹氯喹是一種廣泛應(yīng)用于治療瘧疾和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病藥物，近年來(lái)被報(bào)道為一種廣譜抗病毒藥物，對(duì)寨卡病毒(Zika Virus)、水痘-帶狀皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)、HBV、HCV、HPV病毒所致的感染有治療作用[20]。

氯喹不僅可以干擾病毒的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸和病毒融合，還可以干擾ACE2受體的糖基化來(lái)阻斷病毒感染[21]。氯喹在新型冠狀病毒感染Vero E6細(xì)胞的進(jìn)入期和進(jìn)入后階段均能發(fā)揮抑制作用。除了抗病毒外，氯喹還有免疫調(diào)節(jié)、抗炎作用。氯喹在體外對(duì)Vero E6細(xì)胞中新型冠狀病毒的90%最大有效濃度EC90值為6.90μM，半數(shù)最大有效濃度EC50=1.13μM；CC50＞100μM，SI＞88.50[22]。目前已有北京大學(xué)第一醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院等14家醫(yī)院在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)了19項(xiàng)將氯喹/羥氯喹用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)，詳情見(jiàn)表1。

2 體外實(shí)驗(yàn)有效

2.1 達(dá)蘆那韋考比司他(Darunavir Corbicistat)達(dá)蘆那韋考比司他是須隨餐同服的第二代HIV蛋白酶抑制劑，在日本、法國(guó)、澳大利亞、美國(guó)等國(guó)家已經(jīng)進(jìn)入治療艾滋病的四期臨床試驗(yàn)階段[20]。達(dá)蘆那韋是HIV-1蛋白酶二聚化和催化活性抑制劑。其可選擇性抑制病毒感染細(xì)胞中HIV編碼的Gag-Pol多聚蛋白的裂解，從而阻斷形成成熟的感染性病毒顆粒，而考比司他是CYP3A亞族的機(jī)理性抑制劑[21]?？急人舅麑?duì)CYP3A介導(dǎo)的代謝具有抑制作用，可增加達(dá)蘆那韋的血藥濃度。李蘭娟院士的研究結(jié)果顯示，達(dá)蘆那韋在300μmol/L濃度下，能顯著抑制病毒復(fù)制，與未用藥物處理組比較，抑制效率達(dá)280倍[22]。達(dá)蘆那韋考比司他通過(guò)抑制3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease,3CLpro)來(lái)治療COVID-19[23]。目前武漢大學(xué)中南醫(yī)院已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)了1項(xiàng)將達(dá)蘆那韋考比司他用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)，詳情見(jiàn)表1。

表1 文中藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)情況

2.2 瑞德西韋(Remdesivir)瑞德西韋是一種RNA依賴RNA聚合酶(RNA dependent RNA polymerase,RdRp酶)抑制劑，在體外能有效抑制新近出現(xiàn)的新型冠狀病毒[24]。瑞德西韋被認(rèn)為是一種很有前途的抗病毒藥物，可以在培養(yǎng)細(xì)胞、小鼠和非人類的感染的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型對(duì)SARS-CoV和MERS-CoV等冠狀病毒、絲狀病毒(Filovirus)、副黏病毒(Paramyxoviruses)、胡寧病毒(Junin virus,JUNV)和拉沙病毒(Lassa virus)都有抑制作用[25]。它目前正在用于治療埃博拉病毒感染的臨床研究中。瑞德西韋(Remdesivir)是一種腺苷類似物，化學(xué)結(jié)構(gòu)與HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋阿拉芬酰胺類似，它與新生的病毒RNA鏈結(jié)合，從而終止病毒逆轉(zhuǎn)錄[26]。

瑞德西韋在Vero E6細(xì)胞中對(duì)新型冠狀病毒的90%有效濃度EC90=1.76μM，50%有效濃度EC50=0.77μM，CC50＞100μM，SI＞129.87。說(shuō)明瑞德西韋在低濃度下可能阻斷病毒感染，并表現(xiàn)出高濃度的選擇性指數(shù)[27]。目前目前武漢金銀潭醫(yī)院和中日友好醫(yī)院已在clinicaltrials.gov注冊(cè)了2項(xiàng)將瑞德西韋用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)[28]。

2.3 法匹拉韋(Favipiravir)法匹拉韋是一種已經(jīng)在日本獲準(zhǔn)上市用于流感病毒治療的鳥(niǎo)嘌呤類似物，對(duì)埃博拉病毒(Ebola Virus)、黃熱病病毒(Yellow Fever Virus,YFV)、基孔肯雅病毒(Chikungunya Virus,CHIKV)、諾如病毒(Norovirus)和腸病毒(Enterovirus)都有抑制作用[29-33]。在體外細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中，法匹拉韋對(duì)新型冠狀病毒的半數(shù)最大有效濃度EC50=61.88μM，CC50＞400μM，SI＞6.46[34]。法匹拉韋在保護(hù)小鼠免受埃博拉病毒感染方面已被證明是有效的，可以阻礙埃博拉病毒在細(xì)胞內(nèi)增殖。法匹拉韋對(duì)新型冠狀病毒的抑制作用可能與其抑制RNA依賴的RNA聚合酶有關(guān)，目前深圳市第三人民醫(yī)院等3家醫(yī)院已經(jīng)注冊(cè)了3項(xiàng)將法匹拉韋用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)[35]。

2.4 萘莫司他(Nafamostat)萘莫司他 可以通過(guò)抑制跨膜蛋白酶絲氨酸2(transmembrane proteaseserine 2,TMPRSS2)來(lái)阻斷病毒在人細(xì)胞表面激活和釋放RNA進(jìn)入人體細(xì)胞[36]，有文獻(xiàn)報(bào)道稱其為治療埃博拉和中東呼吸綜合征的潛在藥物。萘莫司他還可以作用于SARS病毒的spike糖蛋白，抑制spike蛋白介導(dǎo)的病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜融合，即阻礙病毒基因組注入到宿主細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。體外試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)萘莫司他對(duì)病毒感染具有抑制作用(EC50=22.50μM，CC50＞100μM，SI＞4.44)[37]。目前臨床上萘莫司他主要被用于急性胰腺炎的臨床治療，也用于血液透析、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)、肝臟切除術(shù)時(shí)的抗凝治療。此外還有抗纖維蛋白溶酶和抗血小板聚集的藥理作用[38]。

2.5 硝唑尼特(Nitazoxanide)硝唑尼特作為一種高效、廣譜抗寄生蟲(chóng)、細(xì)菌、病毒和真菌感染的藥物，是第一個(gè)和唯一被美國(guó)藥品和食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療隱孢子蟲(chóng)屬和賈第蟲(chóng)屬的藥物，目前已經(jīng)在加拿大、墨西哥、澳大利亞、美國(guó)、新西蘭等國(guó)家上市。硝唑尼特對(duì)埃博拉病毒(Ebola Virus)、寨卡病毒(Zika virus)、流感病毒(Influenza virus)、輪狀病毒(Ebola Virus)、HBV、HCV、HIV、風(fēng)疹病毒(Rubella Virus)、諾如病毒(Norovirus)、腺病毒(Adenovirus)有抑制作用[39]。在體外實(shí)驗(yàn)中，硝唑尼特對(duì)新型冠狀病毒的EC50=2.12μM；CC50＞35.53μM；SI＞16.76[40]。此外，硝唑尼特還有抗肥胖、降血脂、抗脂肪肝及抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。

3 基于機(jī)理文獻(xiàn)推斷有效

3.1 氨溴索(ambroxol)氨溴索是一種呼吸道潤(rùn)滑祛痰藥，具有活化黏液—纖毛運(yùn)輸系統(tǒng)、降低痰液對(duì)氣道壁的黏附從而促進(jìn)氣道分泌物排出、增高肺部抗生素濃度、改善通氣功能、抗氧化、抗炎、促進(jìn)肺表面活性蛋白-A合成分泌等藥理作用[41]，廣泛用于慢性阻塞性肺疾病、病毒性肺炎、支原體肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、急慢性支氣管炎、分泌性中耳炎等疾病的臨床治療[42]。ACE2是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)的關(guān)鍵分子，也是包括肺泡上皮細(xì)胞在內(nèi)的多種人體細(xì)胞表面表達(dá)的重要分子之一。與SARS-CoV相同，新型冠狀病毒也通過(guò)細(xì)胞受體ACE2進(jìn)入宿主細(xì)胞。氨溴索作為一種ACE2結(jié)合劑，對(duì)COVID-19的臨床有效性需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證[43]。

3.2 巴瑞替尼(Baricitinib)巴瑞替尼是選擇性、可逆性JAK1和JAK2抑制劑，目前主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性腸炎(ulcerative coltis,UC)、斑禿等自身免疫性疾病的治療[44]。COVID-19病毒和細(xì)胞結(jié)合位點(diǎn)是ACE2蛋白(一種細(xì)胞表面蛋白，見(jiàn)于心臟、腎臟以及肺部的肺泡上皮細(xì)胞中)，而AP2相關(guān)蛋白激酶1(AAK1蛋白激酶)可以促進(jìn)細(xì)胞對(duì)新型冠狀病毒的吞噬作用[45]。Lancet上一篇報(bào)道稱，巴瑞替尼可以通過(guò)抑制AAK1蛋白激酶和細(xì)胞周期蛋白G相關(guān)激酶來(lái)抑制新型冠狀病毒進(jìn)入大量表達(dá)ACE2蛋白的肺泡上皮細(xì)胞[46]。

3.3 Galidesivir(BCX4430)是一種最初用于治療HCV感染的腺嘌呤類似物[47]。它目前在臨床研究中接受安全性檢測(cè)并且評(píng)估其治療黃熱病的效果[48]。Galidesivir是RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑通過(guò)阻斷病毒新的RNA鏈的合成來(lái)阻斷病毒復(fù)制[49]。在早前的臨床前研究中，Galidesivir已經(jīng)表現(xiàn)出對(duì)多種RNA病毒的優(yōu)良活性(包括SARS和MERS病毒)。目前Galidesivir正在被用于治療馬爾堡病毒、埃博拉病毒、黃熱病病毒的臨床試驗(yàn)，尚未查詢到用于治療新型冠狀病毒感染的臨床試驗(yàn)注冊(cè)記錄[50]。

3.4 卡瑞利珠單抗體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗可以濃度依賴性刺激T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，2周給藥方案達(dá)到穩(wěn)態(tài)谷濃度時(shí)，其刺激T細(xì)胞釋放γ干擾素(interferon gamma,IFNγ)的能力大于其他同類藥物.卡瑞利珠單抗在肺、腎臟及肝臟等組織中的分布較多，與之相對(duì)應(yīng)的，卡瑞利珠單抗在肺癌、肝癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的臨床試驗(yàn)中都觀察到了良好的抗腫瘤療效[51]。

膿毒癥患者的免疫失衡與腫瘤有許多相似之處?？钩绦蛐运劳鲆蜃?programmed cell death 1,PD-1)/程序性死亡配體1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)是膿毒癥患者T細(xì)胞耗竭的關(guān)鍵介質(zhì)。動(dòng)物模型研究表明，阻斷PD-1或PD-L1可預(yù)防膿毒癥患者T細(xì)胞死亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子產(chǎn)生，改善多器官功能障礙，降低死亡率。已經(jīng)有隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證明了抗PD-1抗體在膿毒癥患者中的臨床安全性[52]。胸腺肽也被證明可以調(diào)節(jié)膿毒癥患者的細(xì)胞免疫，顯著降低膿毒癥患者的死亡率[53]。目前，武漢金銀潭醫(yī)院和東南大學(xué)2家單位分別在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和clinicaltrials.gov注冊(cè)了2項(xiàng)臨床臨床試驗(yàn)，以探討PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗和胸腺肽治療COVID-19感染合并淋巴細(xì)胞減少的重癥肺炎患者的臨床療效[54]。

3.5 A S C09和利托那韋ASC09和利托那韋都是HIV蛋白酶抑制劑，HIV病毒需有7個(gè)基因突變時(shí)才有可能對(duì)ASC09產(chǎn)生耐藥性，表明ASC09與其他已批準(zhǔn)上市的HIV蛋白酶抑制劑包括洛匹那韋相比具有較高的耐藥基因屏障[55]。ASC09和利托那韋都可以通過(guò)抑制3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶來(lái)抑制COVID-19病毒感染。雖然ASC09/利托那韋復(fù)方片暫時(shí)未在國(guó)內(nèi)獲得上市許可批文，但是目前已經(jīng)有浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院等三家醫(yī)院在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和clinicaltrials.gov注冊(cè)了4項(xiàng)將ASC09/利托那韋用于治療新型冠狀病毒肺炎的臨床臨床試驗(yàn)[56]。

4 嚴(yán)格控制適應(yīng)證使用

4.1 糖皮質(zhì)激素Lancet雜志的一篇述評(píng)文章指出，不提倡對(duì)新型冠狀病毒肺炎患者使用糖皮質(zhì)激素[57]?！缎滦凸跔畈《痉窝滋瞧べ|(zhì)激素使用的建議》中也明確提出，下列人群慎用糖皮質(zhì)激素：糖尿病、難治性高血壓、低鉀血癥、癲癇、免疫抑制狀態(tài)、譫妄狀態(tài)、青光眼、近3個(gè)月內(nèi)活動(dòng)性消化道出血、繼發(fā)細(xì)菌或真菌感染、嚴(yán)重淋巴細(xì)胞減低(外周血淋巴細(xì)胞絕對(duì)值＜300/μl)[58]。然而，在大多數(shù)瀕死期患者中，COVID-19感染也可以誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，其特征是白細(xì)胞介素2、7和10、粒細(xì)胞集落刺激因子、干擾素-γ-誘導(dǎo)蛋白10、單核細(xì)胞趨化蛋白1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1和腫瘤壞死因子α的血漿濃度異常升高[59]。這些異常和過(guò)度的免疫反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的肺損傷和纖維化，導(dǎo)致日后功能性殘疾和生活質(zhì)量下降。所以，對(duì)于出現(xiàn)胸部影像學(xué)的迅速惡化和發(fā)現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、伴有嗜血細(xì)胞綜合征、腦炎等嚴(yán)重并發(fā)癥、出現(xiàn)膿毒癥的患者，可以考慮靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍(1～2 mg/kg/天)3～5d，但不能長(zhǎng)期使用[60]。目前重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心、武漢市肺科醫(yī)院在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)了2項(xiàng)不同劑量甲潑尼龍用于治療COVID-19重癥肺炎的臨床試驗(yàn)。

5 未有文獻(xiàn)報(bào)道證明有效

5.1 奧司他韋神經(jīng)氨酸酶抑制劑(neuraminidase inhibitors,NAI)，如口服奧司他韋，吸入扎那米韋，靜脈注射帕拉米韋被推薦作為流感的抗病毒治療。目前口服奧司他韋已廣泛應(yīng)用于COVID-19感染確診或疑似病例。神經(jīng)氨酸酶抑制劑作為MERS-CoV感染的經(jīng)驗(yàn)性治療有研究證明是有效的，然而，沒(méi)有確切的證據(jù)表明奧司他韋對(duì)COVID-19的治療是有效的[61]。

研究組對(duì)武漢大學(xué)中南醫(yī)院2020年1月1日至1月28日確診為新型冠狀病毒肺炎的138例連續(xù)住院患者的單中心病例系列進(jìn)行了回顧性研究。124例患者服用奧司他韋，占89.9%。另有45%的患者接受甲基強(qiáng)的松龍治療。奧司他韋和甲基強(qiáng)的松龍的劑量根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度而變化。然而，針對(duì)新型冠狀病毒感染，暫時(shí)沒(méi)有證據(jù)證明磷酸奧司他韋能起到明顯作用[62]。目前有華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院已在clinicaltrials.gov注冊(cè)了一項(xiàng)將奧司他韋與ASC09F聯(lián)用來(lái)治療新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗(yàn)。

5.2 巴洛沙韋(Baloxavir)已經(jīng)在日本獲批上市用于治療甲型和乙型流感的藥物，目前也得到美國(guó)FDA的優(yōu)先審批資格。巴洛沙韋通過(guò)抑制CAP依賴性核酸內(nèi)切酶來(lái)抑制流感病毒復(fù)制[63]。巴洛沙韋與其他抗病毒藥物在安全性方面沒(méi)有顯著差異，除了與藥物相關(guān)的總不良事件，其中巴洛沙韋的總不良事件發(fā)生率顯著低于與奧司他韋和拉尼米韋。與扎那米韋和奧司他韋相比，巴洛沙韋更能降低流感病毒滴度，抑制病毒脫落[64]。但是它的作用靶點(diǎn)蛋白在新型冠狀病毒中不存在，目前尚無(wú)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明其對(duì)COVID-19有效。目前，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院裘云慶教授團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)了兩項(xiàng)將巴洛沙韋用于治療COVID-19的臨床試驗(yàn)[65]。

6 結(jié)語(yǔ)

目前疫情的防控工作依然刻不容緩，針對(duì)COVID-19抗病毒藥物的篩選也在如火如荼得展開(kāi)。已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道的西藥可以通過(guò)不同途徑起到抑制新型冠狀病毒作用：利巴韋林、法匹拉韋、瑞德西韋、Galidesivir(BCX4430)等核苷類抑制劑通過(guò)抑制RdRp酶阻礙病毒復(fù)制，萘莫司他抑制spike蛋白介導(dǎo)的病毒囊膜與宿主細(xì)胞膜的融合，洛匹那韋/利托那韋、達(dá)蘆那韋考比司他等通過(guò)抑制3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶抑制病毒逆轉(zhuǎn)錄，巴瑞替尼通過(guò)抑制連接蛋白相關(guān)激酶1(AAK1)來(lái)抑制病毒進(jìn)入人體細(xì)胞，干擾素通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，誘導(dǎo)生成抗病毒蛋白來(lái)抑制病毒增殖。相關(guān)的臨床藥物試驗(yàn)都在進(jìn)行當(dāng)中，本課題組將持續(xù)跟進(jìn)相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道。