PARP抑制劑用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療的血液學(xué)毒性概述

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

卵巢癌是婦科癌癥相關(guān)死亡最常見的原因，2015年中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國每年卵巢癌新發(fā)病例5.21萬人，死亡病例2.25萬人，是威脅女性健康的重要疾病之一［1］。卵巢癌起病隱匿，缺乏典型臨床表現(xiàn)和早期診斷方法，70%以上患者首診即為晚期，5年生存率長期停滯于30%～40%［2］。并且，大多數(shù)患者在接受含鉑化療后仍會再次復(fù)發(fā)。隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增加，患者疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）逐次縮短，最終會對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥，使治療難度增加，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量（quality of life，QOL）［3］。因此，在采用維持治療推遲復(fù)發(fā)時(shí)間、提高療效的同時(shí)，應(yīng)關(guān)注其對QOL的影響。

近年來，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑［poly（ADP-ribose）polymerase inhibitors，PARPi］作為一類新型的卵巢癌分子靶向治療藥物，經(jīng)大量研究證實(shí)可顯著延長復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的PFS，且具有較好的療效和安全性，目前已被國內(nèi)外多項(xiàng)臨床指南、規(guī)范推薦用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的維持治療及術(shù)后維持治療［3-5］。其中代表藥物奧拉帕利（olaparib）、魯卡帕利（rucaparib）和尼拉帕利（niraparib）已先后獲美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)，而奧拉帕利亦于2018年8月在中國大陸獲批上市。本文擬從作用機(jī)制、藥代動力學(xué)出發(fā)，對比3種PARPi的特征及其血液學(xué)毒性差異，以期為復(fù)發(fā)性卵巢癌患者臨床用藥提供參考。

1 作用機(jī)制

合成致死效應(yīng)［6］：正常細(xì)胞出現(xiàn)DNA損傷-單鏈斷裂時(shí)，可依賴聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］蛋白通過堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）途徑進(jìn)行細(xì)胞修復(fù)。當(dāng)PARPi作用于正常細(xì)胞時(shí)，PARP蛋白無法發(fā)揮作用，抑制BER導(dǎo)致復(fù)制叉縮短，進(jìn)而形成雙鏈斷裂。此時(shí)，BRCA1/2可通過啟動同源重組途徑進(jìn)行細(xì)胞修復(fù)。如果細(xì)胞存在同源重組修復(fù)缺陷，PARPi抑制BER導(dǎo)致的雙鏈斷裂將無法修復(fù)，二者的“合成致死”效應(yīng)最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡（圖1）。

圖1 合成致死效應(yīng)Fig.1 Synthetic lethality

PARPi主要通過抑制PARP催化活性起到抗癌作用［7］。2018年美國癌癥研究協(xié)會（American Association for Cancer Research，AACR）年會上發(fā)布的一項(xiàng)臨床前研究指出，PARPi可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3和PARP13［8］。除DNA修復(fù)功能外，PARP在其他生理過程中亦起到重要作用。PARPi在較低藥物濃度水平即可能引起PARP靶向外的功能蛋白抑制（“脫靶作用”），從而導(dǎo)致治療相關(guān)的不良反應(yīng)。PARP1在骨髓、血液系統(tǒng)中還參與調(diào)節(jié)細(xì)胞分化；PARP2參與紅細(xì)胞的分化，相應(yīng)地PARPi可能會引起貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生［9］。另外，PARP蛋白還是細(xì)胞凋亡caspase相關(guān)途徑的作用底物，與血小板產(chǎn)生相關(guān)，PARPi可能會增加血小板減少等不良反應(yīng)的發(fā)生［10］。一項(xiàng)臨床前研究頭對頭對比了5種獲批上市或在研Ⅲ期臨床試驗(yàn)的PARPi性質(zhì)［8］。其中，奧拉帕利、魯卡帕利和尼拉帕利在抑制PARP酶活性、PARP酶選擇性較相似。但其次級藥理作用對比顯示，奧拉帕利較魯卡帕利和尼拉帕利有較少的脫靶作用（圖2）。除抑制PARP活性外，PARPi還可使PARP不能從DNA-PARP復(fù)合物中解離出來，從而阻斷后續(xù)DNA的修復(fù)過程，起到抗癌作用。臨床前研究對PARPi誘捕PARP與DNA結(jié)合的活性進(jìn)行了對比分析，結(jié)果顯示，奧拉帕利、魯卡帕利和尼拉帕利的DNA-PARP誘捕活性都較相似［8］。

圖2 PARPi的脫靶作用［8］Fig.2 Off-target effect of PARPi［8］

2 藥代動力學(xué)特性

三種PARPi具有各自的吸收、分布、代謝和排泄特征。臨床前研究還對相應(yīng)PARPi在血液和骨髓（bone marrow，BM）的分布比例進(jìn)行了對比［8］。結(jié)果顯示，尼拉帕利的BM分布比例最高，而奧拉帕利的BM分布比例低于其他幾種PARPi（圖3）。研究者推測，這可能與奧拉帕利的低血液學(xué)不良反應(yīng)相關(guān)。

2.1 吸收

奧拉帕利［11］與高脂肪餐食同服，藥物達(dá)峰時(shí)間（Tmax）延遲2 h，但并不改變藥物吸收程度［中位平均藥時(shí)曲線下面積（area under curve，AUC）增加約20%］；其達(dá)峰濃度（Cmax）的中位時(shí)間為1.5 h。尼拉帕利［12］的絕對生物利用度約73%，口服給藥后，3 h內(nèi)達(dá)到Cmax；與高脂肪餐食同服并不會影響其藥代動力學(xué)。魯卡帕利［13］的中位Tmax為1.9 h，中位絕對生物利用度36%；與高脂肪餐食同服，Cmax增加20%，AUC增加38%，Tmax延遲2.5 h。

2.2 分布

奧拉帕利［11］體外蛋白結(jié)合率接近82%，表觀分布容積（Ⅴd）/F 為（1 6 7±1 9 6）L（400 mg）。尼拉帕利［12］83%與血漿蛋白結(jié)合，Ⅴd為（1 220±1 114）L。魯卡帕利［13］蛋白結(jié)合率為70%，優(yōu)先分布于紅細(xì)胞，血液vs血漿濃度比1.83。

2.3 代謝

奧拉帕利［11］和魯卡帕利［13］分別經(jīng)肝藥酶CYP3A4和CYP2D6代謝。尼拉帕利［12］則主要通過羧酸酯酶代謝，生成無活性的代謝產(chǎn)物。

2.4 排泄

奧拉帕利平均半衰期為（11.9±4.8）h，通過糞便和尿液代謝物排泄分別占42%和44%［11］。尼拉帕利平均半衰期為36 h，經(jīng)糞便與尿液代謝物排泄的比例分別為38.8%與47.5%［12］。魯卡帕利平均半衰期為17～19 h［13］。

圖3 藥物PARPi的骨髓vs血漿分布比例［8］Fig.3 PARPi distribution proportion in bone marrow vs plasma［8］

3 PARPi維持治療血液學(xué)毒性特征

PARPi維持治療血液學(xué)毒性，主要表現(xiàn)為貧血、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少，往往出現(xiàn)在治療開始的早期，幾個(gè)月后恢復(fù)［14］。

SOLO2研究［15］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利最常見的3/4級血液學(xué)毒性包括貧血（19%）、中性粒細(xì)胞減少（5%）、白細(xì)胞減少（2%）、血小板減少（1%）。因不良事件導(dǎo)致的中斷劑量、減量和停藥比例分別為45%、25%和11%。2019年第55屆美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）報(bào)道，中國人群使用奧拉帕利不良反應(yīng)數(shù)據(jù)與既往報(bào)道一致。上述不良反應(yīng)主要發(fā)生在服藥前2～3個(gè)月，處理后多可緩解，且隨著用藥時(shí)間的延長，不良反應(yīng)發(fā)生逐漸減少。

ENGOT-OⅤ16/NOⅤA試驗(yàn)［16］指出，尼拉帕利組的≥3級血液學(xué)毒性表現(xiàn)為血小板減少（33.8%）、貧血（25.3%）、中性粒細(xì)胞減少（19.6%），且大部分發(fā)生在治療的前三個(gè)周期。因不良反應(yīng)導(dǎo)致的中斷劑量、減量和停藥比例分別為69%、67%和15%。但針對NOⅤA研究進(jìn)行的回顧性分析快速調(diào)節(jié)劑量以減少不良反應(yīng)的研究（rapid adjustment of dose to reduce adverse reactions，RADAR）發(fā)現(xiàn)［17］，體質(zhì)量＜77 Kg或血小板基線＜150 000/μL的患者建議使用200 mg作為起始劑量，可能安全性更好。

ARIEL3試驗(yàn)［18］結(jié)果顯示，魯卡帕利的3/4級血液學(xué)毒性表現(xiàn)為貧血（19%）、中性粒細(xì)胞減少（7%）、血小板減少（5%），因不良反應(yīng)導(dǎo)致的中斷劑量、減量和停藥比例分別為64%、55%和13%。

一項(xiàng)納入12項(xiàng)、共2 479例患者的Meta分析結(jié)果顯示［19］，PARPi相關(guān)嚴(yán)重血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為：中性粒細(xì)胞減少32.9%（95% CI：20.5%～48.3%），血小板減少癥15.9%（95%CI：9.5%～25.4%）和貧血9.1%（95% CI：5.1%～15.7%）；奧拉帕利與嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尼拉帕利與嚴(yán)重血小板減少癥、貧血和中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

此外，PARPi還可導(dǎo)致繼發(fā)性血液系統(tǒng)腫瘤，主要表現(xiàn)為骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）和急性髓系白血?。╝cute myeloid leu ke m ia，AML），發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低（0.5%～1.4%），一旦確診，應(yīng)立即停藥［20］。

盡管PARPi治療血液學(xué)毒性較為常見，但其維持治療并不影響卵巢癌患者的QOL。ENGOT Ov-21試驗(yàn)表明，奧拉帕利在延長患者PFS的同時(shí)，對健康相關(guān)的QOL無明顯不利影響［14］。ENGOT-OⅤ16/NOⅤA試驗(yàn)結(jié)果顯示，尼拉帕利治療期和治療進(jìn)展前期，總體QOL評分保持穩(wěn)定［21］。

4 PARPi血液學(xué)毒性的臨床管理

既往研究指出，所有開始使用PARPi的患者或接受劑量調(diào)整的患者均應(yīng)每月查血常規(guī)，以監(jiān)測血液學(xué)毒性［20］。FDA推薦使用尼拉帕利的第一個(gè)月應(yīng)每周復(fù)查監(jiān)測血小板濃度。根據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院PARPi臨床應(yīng)用相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，建議初次使用PARPi或接受劑量調(diào)整的患者每周復(fù)查血常規(guī)，如存在血液學(xué)毒性但未達(dá)到暫停用藥標(biāo)準(zhǔn)者，增加血常規(guī)檢測頻率。如血液學(xué)毒性繼續(xù)加重至?xí)和Ｓ盟帢?biāo)準(zhǔn)，及時(shí)對癥處理，并進(jìn)行劑量調(diào)整或永久停藥。待患者PARPi治療劑量穩(wěn)定后，可考慮每月復(fù)查血常規(guī)。針對應(yīng)用PARPi不同等級血液學(xué)毒性［基于不良事件通用術(shù)語評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0版］的處理如下所述［20］。

4.1 貧血

⑴1級：監(jiān)測及繼續(xù)PARPi治療。

⑵2級：①暫停治療最多28 d，每周監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至血紅蛋白（hemoglobin，Hb）恢復(fù)至≥9 g/dL；② 減量繼續(xù)PARPi治療；③如28 d后Hb未恢復(fù)至可接受的濃度則停藥。

⑶3級/4級：①考慮輸血；② 暫停治療最多28 d；③減量繼續(xù)PARPi治療；④ 如已處于最低劑量，停藥；⑤ 如28 d后Hb未恢復(fù)至可接受的濃度則停藥。

4.2 中性粒細(xì)胞減少

⑴1級：監(jiān)測及繼續(xù)PARPi治療。

⑵2級：①暫停治療最多28 d，每周監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至≥1 500個(gè)/μL；② 減量繼續(xù)PARPi治療；③如28 d后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)未恢復(fù)至可接受的濃度則停藥。

⑶3/4級：①暫停治療最多28 d；② 減量繼續(xù)PARPi治療；③如已處于最低劑量，停藥；④28 d后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)未恢復(fù)至可接受的濃度則停藥。

4.3 血小板減少

⑴1級：①首次發(fā)生（血小板＜100 000/μL），根據(jù)血小板減少程度至少每周檢測1次血細(xì)胞計(jì)數(shù)；暫停治療最多28 d，每周監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至血小板恢復(fù)至≥100 000/μL；相同劑量或減量繼續(xù)PARPi治療；如血小板＜75 000/μL，減量。② 第二次發(fā)生（血小板＜100 000/μL），暫停治療最多28 d，每周監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至血小板恢復(fù)至≥100 000/μL；減量繼續(xù)PARPi治療；如血小板在28 d后未恢復(fù)至可接受的濃度或如已處于最低劑量，則停藥。

⑵2級：①暫停治療最多28 d，每周監(jiān)測血細(xì)胞計(jì)數(shù)，直至血小板恢復(fù)至≥100 000/μL；② 減量繼續(xù)PARPi治療；③血小板＜75 000/μL，減量。

⑶3/4級：①血小板濃度＜100 00/μL或出血，輸注血小板；② 減量繼續(xù)PARPi治療；③如已處于最低劑量，停藥；④ 考慮中斷抗凝藥物和抗血小板藥物。

5 總結(jié)與展望

PARPi目前已被國內(nèi)外多項(xiàng)臨床指南、規(guī)范推薦用于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療。由于維持治療用藥時(shí)間較長，在延長患者生存的同時(shí)，評估藥物安全性顯得尤為重要。奧拉帕利作為第一個(gè)在歐美上市、中國大陸上市的PARP1/2抑制劑，其累積病例數(shù)最多、安全性數(shù)據(jù)最全，為臨床應(yīng)用起到重要參考作用。而隨著尼拉帕利、魯卡帕利研究結(jié)果的更新，以及多項(xiàng)國內(nèi)自主研發(fā)PARPi臨床試驗(yàn)的開展，對PARPi血液學(xué)毒性的把控和處理將更加成熟，有利于醫(yī)師指導(dǎo)患者安全使用PARPi，從中獲得更多臨床受益。