醛固酮受體拮抗劑對(duì)維持性血液透析患者心血管系統(tǒng)的影響

蔣梅 畢偉紅

621000 綿陽，綿陽市第三人民醫(yī)院·四川省精神衛(wèi)生中心腎內(nèi)科

據(jù)全國(guó)血液透析患者病例信息登記系統(tǒng)顯示，2017年我國(guó)在透析患者達(dá)50萬，而且預(yù)計(jì)每年將有5～6萬患者進(jìn)入血液透析。研究顯示，透析患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較正常人群高20～40 倍，其中心血管疾病是最常見的死亡原因，占其總病死率約一半。

由于長(zhǎng)期的容量超負(fù)荷和高鉀狀態(tài)，醛固酮受直接刺激導(dǎo)致分泌加劇，使得血液透析患者處于高醛固酮血癥狀態(tài)，引起心肌細(xì)胞和血管纖維化、心室重構(gòu)、內(nèi)皮細(xì)胞功能異常等[1-2]。因此，血液透析患者心功能不全發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。隨著血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI)/ 血管緊張素受體拮抗劑(angiotension receptor blocker，ARB) 在臨床中的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期應(yīng)用ACEI/ARB并不能持續(xù)降低血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、醛固酮水平，反而回到治療前甚至更高的水平[3]，即“醛固酮逃逸”現(xiàn)象。因此，醛固酮受體拮抗劑(mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)在血液透析患者中的作用愈來愈受到研究者的重視。螺內(nèi)酯是第一代醛固酮受體拮抗劑，結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，通過與醛固酮競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合相應(yīng)的受體，阻斷醛固酮的病理作用。螺內(nèi)酯于1960年上市并被批準(zhǔn)作為利尿藥治療水腫狀態(tài)、高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥。1999年RALES研究[4]發(fā)現(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)治療組(ACEI聯(lián)合袢利尿劑)相比，螺內(nèi)酯組NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)心衰患者死亡率降低了30%，住院率降低了35%。2003年EPHESUS研究[5]發(fā)現(xiàn)，在急性心肌梗死后伴左室功能障礙射血分?jǐn)?shù)≤40%的患者中，依普利酮組比安慰劑組總病死率降低了15%，心血管死亡事件和住院率降低了13%。這些研究引起了研究者們對(duì)MRAs的重新認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)MRAs的作用遠(yuǎn)不止利尿作用，并對(duì)MRAs在心血管疾病發(fā)生發(fā)展和治療中的作用進(jìn)行了廣泛的研究。本文就MRAs對(duì)維持性血液透析患者心血管系統(tǒng)的影響做簡(jiǎn)要綜述。

一、MRAs

1.螺內(nèi)酯 其化學(xué)結(jié)構(gòu)為7α-乙酰硫基-17-羥基-3-氧-17α-孕甾-4-烯-21-γ-內(nèi)酯，分子式為C24H32O4S，是1957年合成并被批準(zhǔn)作為利尿藥治療水腫狀態(tài)、高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥，結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，可競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管細(xì)胞中的醛固酮受體，阻斷Na+-K+和Na+-H+交換，從而阻滯醛固酮保鈉排鉀和水鈉潴留作用，起保鉀利尿作用。螺內(nèi)酯還與雄激素受體結(jié)合，與雌激素和孕酮受體結(jié)合較少， 由此產(chǎn)生的抗雄激素作用可用于治療女性的痤瘡和多毛癥，尤其是這些癥狀與多囊卵巢綜合征相關(guān)時(shí)。它還可能引起男性乳房發(fā)育、性功能障礙，女性乳房痛和月經(jīng)周期紊亂等不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)呈劑量相關(guān)性。研究顯示螺內(nèi)酯對(duì)腎小管以外的醛固酮靶器官也有作用，如血管、大腦、心臟和脂肪組織。螺內(nèi)酯是目前臨床應(yīng)用最悠久的醛固酮受體拮抗劑，其拮抗醛固酮的作用是全面的，既能改善水鹽代謝，亦能對(duì)抗醛固酮對(duì)心血管系統(tǒng)的一切不利作用。

2.依普利酮 依普利酮是從螺內(nèi)酯導(dǎo)入9α,11α-氧橋，用甲酯基取代17α-硫代乙酰基而得，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為9,11-環(huán)氧-17-羥基-3-氧代-γ-內(nèi)酯-4-孕烯-7,21-二羧酸甲酯,分子式C24H30O60?？诜榔绽笾饕ㄟ^細(xì)胞色素P450(CYP450)3A4 代謝途徑清除，半衰期為4 ～6 h，較螺內(nèi)酯(13.8～16.5 h)短。依普利酮最初由法瑪西亞公司研發(fā)并于2002年在美國(guó)上市，對(duì)醛固酮受體有高度選擇性，幾乎不與雄激素和孕激素受體相互作用，從而避免產(chǎn)生性激素相關(guān)不良反應(yīng)。

二、MRAs在血液透析患者中的研究

1.MRAs的作用機(jī)制 螺內(nèi)酯作用于腎小管上皮細(xì)胞抑制Na+-K+-ATP酶信號(hào)，促進(jìn)鈉離子排出，鉀離子重吸收，從而使循環(huán)血量減少，起到利尿作用。也可作用于大腦、血管、心臟等非上皮靶器官。在心肌梗死的大鼠模型中，腦內(nèi)注射螺內(nèi)酯可以阻斷交感神經(jīng)的過度興奮，從而改善心功能[6]。在β-腎上腺素能受體持續(xù)刺激的大鼠模型中，螺內(nèi)酯可增加內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)二聚化，恢復(fù)一氧化氮生物利用度，減少eNOS衍生的超氧化物產(chǎn)生，增加主動(dòng)脈血管周圍脂肪組織的抗收縮能力起血管保護(hù)作用[7]。Silvestre等[8]首次明確提出心臟合成醛固酮，心臟中醛固酮水平的增高可以刺激心肌組織中膠原纖維合成、膠原蛋白沉積增加及心肌纖維化形成。Brilla[9]發(fā)現(xiàn)醛固酮分泌大量增加的兩腎一夾的高血壓大鼠模型和醛固酮持續(xù)微泵泵入的大鼠心肌均嚴(yán)重纖維化，加用螺內(nèi)酯后心肌膠原纖維的合成顯著減少。

2.MRAs對(duì)血液透析患者的心血管保護(hù) 高血壓是血液透析患者最常見的并發(fā)癥，患病率高達(dá)70%～80%，是發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭的重要因素。目前已發(fā)表的關(guān)于螺內(nèi)酯對(duì)血液透析患者血壓影響的研究中，血壓測(cè)量多基于透前血壓[10-13]。 Gross團(tuán)隊(duì)[10]總共納入8例尿量<500 mL/24 h的血液透析患者，采用交叉對(duì)照，隨訪時(shí)間為2周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯降低透前收縮壓約10 mmHg。Matsuoto等[11]納入309個(gè)尿量<500 mL/24 h的血液透析患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組給予螺內(nèi)酯25 mg/d，隨訪時(shí)間為3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組透前血壓無明顯差異。另2項(xiàng)研究分別納入了非糖尿病透析患者和NYHA心功能Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)的患者，均發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯對(duì)透前血壓無明顯改變[12-13]。國(guó)外最新一項(xiàng)將依普利酮用于146例血液透析患者的研究，即PHASE研究[14]，也發(fā)現(xiàn)依普利酮組和安慰劑組透前血壓和透后血壓無明顯差異。然而，透前血壓測(cè)量差異大，受很多因素影響，如血容量的變化、休息時(shí)間短、白大褂效應(yīng)等等，研究者發(fā)現(xiàn)透析前、后血壓與預(yù)后呈“反流行病學(xué)”現(xiàn)象。因此，臨床上將動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)作為測(cè)量血壓的“金標(biāo)準(zhǔn)”。Feniman-De-Stefano團(tuán)隊(duì)[15]納入17個(gè)血液透析患者， 發(fā)現(xiàn)25 mg/d螺內(nèi)酯治療6個(gè)月后24 h動(dòng)態(tài)血壓平均收縮壓下降了8 mmHg，但與安慰劑組相比，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ni等[16]將相同劑量的螺內(nèi)酯用于82例患有難治性高血壓的少尿或無尿的血液透析患者，3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯組24 h動(dòng)態(tài)血壓下降了10.9/ 5.8 mmHg，清晨血壓下降了16.7/7.6 mmHg，與安慰劑組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但基于動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)的上述2項(xiàng)研究樣本量均較小，目前尚不能定論螺內(nèi)酯能否降低血液透析患者的血壓，還需要大樣本的以動(dòng)態(tài)血壓和(或)家庭血壓為研究目標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證明。

終末期腎臟病的患者中約75%合并左心室肥厚[體表面積標(biāo)化的左室重量指數(shù)(LVMI)≥125 g/m2(男)或者≥110 g/m2(女)，或者身高2.7標(biāo)化的LVMI≥49 g/m2.7(男性)或≥45 g/m2.7(女性))[17]]，其危險(xiǎn)因素除高齡、糖尿病、動(dòng)脈硬化等不可控因素外，還包括動(dòng)靜脈瘺，貧血、高血壓、細(xì)胞外液容量超負(fù)荷、毒素及鈣磷代謝紊亂等因素。研究表明，左室質(zhì)量與心源性猝死、全因死亡率直接相關(guān)[18]。血液透析患者中， 40%存在左心功能不全的表現(xiàn)，伴有左心功能不全的血液透析患者心腦血管事件的發(fā)生率明顯高于左心功能正常的血液透析人群。Feniman-De-Stefano的研究[15]發(fā)現(xiàn)6個(gè)月的螺內(nèi)酯治療LVMI(左心室質(zhì)量指數(shù))從(77±14.6)g/m2.7降到(69±10.5)g/m2.7，而安慰劑組LVMI從(71±14.2)g/m2.7升高到(74±17.4) g/m2.7。Lin等[19]納入253例非心衰的血液透析和腹膜透析患者，螺內(nèi)酯25 mg/d治療2年降低 了LVMI平均約9.4 g/m2.7，提高了5.1%的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，與安慰劑組相比，二者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Taheri等[20]納入伴有輕至中度心力衰竭的血液透析患者，分別予以6個(gè)月的螺內(nèi)酯和安慰劑治療后，LVM(8.4±4.72 vs. 3.0±7.97)和LVEF(6.2±1.64 vs. 0.83±4.9)差值均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究提示，將螺內(nèi)酯應(yīng)用于伴有心力衰竭的血液透析患者中，發(fā)現(xiàn)LVEF和LVMI的變化均具有時(shí)間依賴性[13]。上述研究均提示螺內(nèi)酯可以顯著改善血液透析患者的心功能。但最近發(fā)表的兩項(xiàng)研究呈現(xiàn)了相反的結(jié)果。Fabian[21]和Charytan等[22]認(rèn)為螺內(nèi)酯50 mg/d不能改變血液透析患者的LVMI。因此，螺內(nèi)酯對(duì)血液透析患者心功能的影響仍存在爭(zhēng)議，需要更多的臨床試驗(yàn)來證實(shí)。我們認(rèn)為上述研究的入選者透析齡、心功能狀態(tài)、合并癥及樣本量大小差異都是影響研究結(jié)果的重要因素，主要參考文獻(xiàn)特點(diǎn)如表1。

表1 主要參考文獻(xiàn)特征

注：NR表示為未描述

動(dòng)脈粥樣硬化是所有心血管疾病的共同機(jī)制，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段，研究發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可以顯著降低非糖尿病患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的進(jìn)展，甚至在某些階段逆轉(zhuǎn)頸動(dòng)脈厚度，該研究首次證實(shí)了螺內(nèi)酯對(duì)人體血管重塑的影響，與血脂、他汀類藥物、血壓無關(guān)[12]。

迄今為止，有兩項(xiàng)研究報(bào)道了螺內(nèi)酯可顯著減少血液透析患者心血管事件死亡率和全因死亡率，隨訪時(shí)間分別為2年和3年[11,19]。另外，Taheri等[20]發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯可減少伴有心力衰竭的血液透析患者因心血管事件的住院率。關(guān)于依普利酮的研究發(fā)現(xiàn)，依普利酮50 mg并不能減少心血管事件死亡率，但該研究時(shí)間短，僅13周，不能準(zhǔn)確反映心血管事件情況。綜上，我們認(rèn)為長(zhǎng)期小劑量螺內(nèi)酯是可以顯著減少心血管事件的發(fā)生率和死亡率，這些研究為血壓透析患者心血管疾病的預(yù)防開辟了新的視角。

三、MRAs的安全性

在腎功能正常者中，螺內(nèi)酯可拮抗醛固酮的保鈉排鉀作用，致使血鉀升高，但已經(jīng)發(fā)表的研究均提示螺內(nèi)酯25 mg/d和25 mg×3次/周可安全地用于維持性血液透析患者，即使在ACEI/ARB基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯，高鉀血癥的危險(xiǎn)也無明顯增高[11,15-16,19-20]。在一項(xiàng)最新的研究中顯示，螺內(nèi)酯25 mg/d組與對(duì)照組間血鉀變化水平無明顯差異，但是當(dāng)螺內(nèi)酯劑量增加到50 mg/d時(shí)，高鉀血癥發(fā)生率明顯增加[22]。PHASE研究也得出了相同的結(jié)論，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)依普利酮?jiǎng)┝繛?5 mg×3次/周或25 mg/d時(shí)，血鉀較基線均無明顯變化，但當(dāng)依普利酮?jiǎng)┝吭黾訛?0 mg/d，血鉀較基線明顯升高。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，螺內(nèi)酯50 mg/d組和對(duì)照組嚴(yán)重高鉀血癥(≥6.5 mmol/L)發(fā)生率沒有明顯差異，但是螺內(nèi)酯組中度高鉀血癥(6.0～6.5 mmol/L)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組[21]。綜上，我們認(rèn)為在血液透析患者中使用小劑量螺內(nèi)酯(≤25 mg/d)是比較安全的，目前關(guān)于依普利酮的安全性研究?jī)H一項(xiàng)，尚需要更多大樣本、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)。

眾所周知，終末期腎臟病(ESRD)患者進(jìn)入血液透析后，殘余腎功能不可避免的丟失，大部分患者進(jìn)入少尿或無尿狀態(tài)，而人體內(nèi)的鉀80%～90%通過腎臟排泄，理論上來講，對(duì)于血液透析患者尿量是影響MRAs安全性非常重要的一個(gè)問題。目前已發(fā)表的研究提示螺內(nèi)酯對(duì)于少尿或無尿的透析患者沒有明顯影響[10,16,19]，可能是因?yàn)樵撊巳耗I臟排鉀僅占很小部分，大部分鉀被透析清除。目前尚未見有研究報(bào)道比較尿量的多少對(duì)于螺內(nèi)酯應(yīng)用的安全性問題。

螺內(nèi)酯常見的其他不良反應(yīng)表現(xiàn)為抗雄激素作用，作用機(jī)制為螺內(nèi)酯與雄激素受體、黃體酮受體結(jié)合。在RALES 研究中報(bào)道了螺內(nèi)酯組男性乳房增生和乳腺疼痛的發(fā)生率達(dá)10%，而安慰劑組僅為1%。這類患者停藥后癥狀多可自行消退。另外，使用螺內(nèi)酯有發(fā)生腹瀉不良反應(yīng)的報(bào)道[23]。

四、展望

諸多研究證實(shí)了MRAs具有改善心血管功能，降低心血管事件死亡率及全因死亡率的作用，但是由于擔(dān)心MRAs對(duì)ESRD患者有引起嚴(yán)重高鉀血癥的可能性，以及對(duì)血鉀影響程度的不確定性，MRAs在ESRD人群中的使用沒有被推廣。依普利酮較螺內(nèi)酯對(duì)醛固酮受體有較高選擇性，但臨床試驗(yàn)尚未證明其總體療效優(yōu)于螺內(nèi)酯，且價(jià)格昂貴。因此，臨床上仍首選螺內(nèi)酯。目前的研究均顯示螺內(nèi)酯劑量≤25 mg/d不會(huì)明顯改變血液透析患者的血鉀水平，我們認(rèn)為在不易發(fā)生高鉀血癥的血液透析患者中，只要加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，及時(shí)透析，應(yīng)用小劑量的螺內(nèi)酯是安全的。