重組人促紅細(xì)胞生成素誘發(fā)的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血一例

王玉潔 郭志勇 賴學(xué)莉

200433 上海，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科(王玉潔)；200433 上海，海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科(郭志勇，賴學(xué)莉)

病 例 資 料

患者，男，22歲，于2017年1月因慢性腎小球腎炎導(dǎo)致慢性腎衰竭，在本院行腹透管安置術(shù)并規(guī)律腹透治療。2017年1月18日查血紅蛋白(hemoglobin，Hb)87 g/L，診斷為腎性貧血，予重組人紅細(xì)胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhEPO)10000 U皮下注射，1次/周，并補(bǔ)充鐵劑等造血原料，后復(fù)查Hb 110 g/L?；颊哂?017年7月21日復(fù)查血檢驗(yàn)：白細(xì)胞(white blood cell, WBC) 5.71×109/L，Hb 45 g/L，平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume，MCV)96.4 fL，平均紅細(xì)胞血紅蛋白(meancorpuscular hemoglobin，MCH) 32.6 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC) 338 g/L，血小板(platelet，PLT) 195×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比(reticulocytepercentage，Ret%) 1.91%，血清鐵18.79 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度50.1%，總鐵結(jié)合力37.5 μmol/L，尿糞隱血陰性?；颊呔芙^行胃腸鏡及骨穿檢查，繼續(xù)予促紅細(xì)胞生成素(EPO)皮下注射(增大劑量，至10000 U，2次/周)及輸少漿血800 ml治療。2018年1月我院就診復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.71 ×109/L，Hb 37 g/L，MCV 89.4 fL，MCH 29.8 pg，MCHC 334 g/L，鐵蛋白598.09 μg/L，行骨髓穿刺形態(tài)學(xué)提示：粒系輕度病態(tài)，紅系、巨核系大致正常骨髓象。電子胃鏡檢查提示慢性非萎縮性胃炎，予輸少漿血800 ml及皮下注射rhEPO(10000 U，2次/周)治療。出院后當(dāng)?shù)夭檠Ｒ?guī)，發(fā)現(xiàn)血紅蛋白持續(xù)下降，最低16 g/L，予輸注少漿血5次，具體不詳。為進(jìn)一步治療，2018年5月22日再次入我院就診。入院后飲食、睡眠可。父母均體健。患者既往有高血壓病1年，規(guī)律服藥，血壓控制可。

1.入院查體 體溫 36℃，脈搏 80 bpm，呼吸 20 bpm，血壓 140/110 mmhg?；颊呱袂澹裎?。貧血貌，結(jié)膜蒼白，全身皮膚及鞏膜無(wú)黃染，顏面無(wú)浮腫，皮膚黏膜無(wú)散在瘀點(diǎn)瘀斑。心肺聽(tīng)診未及異常。腹平坦，腹透管固定在位，隧道口無(wú)紅腫滲出。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及。輸尿管行徑處無(wú)壓痛，雙側(cè)腎區(qū)無(wú)叩痛。雙下肢中度可凹性浮腫。

2.輔助檢查 血常規(guī)及網(wǎng)織紅細(xì)胞：WBC 4.38 ×109/L，Hb 45 g/L，MCV 87.8 fL，MCH 29 pg，MCHC 331 g/L，PLT 170×109/L，Ret% 0.32%。肝腎功能：電解質(zhì)：肌酐 1571 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率 3.6 ml/min，尿酸 0.53 μmol/L。造血原料：葉酸>20 ng/ml，鐵蛋白1733.89 μg/L，維生素B12 853 pg/ml。EPO抗體：陽(yáng)性。骨髓形態(tài)學(xué)(髂骨)：紅系重度低生，占0.26%，中、晚幼紅細(xì)胞比例均減低，成熟紅細(xì)胞中央淡染區(qū)擴(kuò)大。粒系增生明顯活躍，占79%。巨核細(xì)胞易見(jiàn)，血小板成簇可見(jiàn)，提示純紅再障。骨髓病理(髂骨)：骨髓增生較低下。胸腺CT：胸腺退化不全。尿蛋白增多(+++)。糞常規(guī)：糞隱血陰性。腫瘤標(biāo)志物陰性，Coomb’s試驗(yàn)陰性及Hams試驗(yàn)陰性，肝炎病毒及艾滋病毒、免疫球蛋白、血清蛋白電泳、自身免疫抗體譜陰性。腹透液常規(guī)未見(jiàn)異常。

3.診斷及診斷依據(jù) 患者有長(zhǎng)期rhEPO應(yīng)用史，血常規(guī)示血紅蛋白迅速下降，血小板及白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低，骨髓象提示純紅細(xì)胞再生障礙性貧血(pure red cell aplastic anemia，PRCA)，外送EPO抗體陽(yáng)性，故明確診斷為抗EPO抗體介導(dǎo)的PRCA。

4.治療及隨訪 治療上停用EPO，多次輸注紅細(xì)胞懸液，并使用激素及環(huán)孢素A進(jìn)行治療。2019年6月我院復(fù)查血常規(guī)：WBC 3.18×109/L，Hb 74 g/L，PLT 192×109/L，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)后出院。目前定期于我院腎內(nèi)科門診隨訪，末次隨訪為2019年7月20日，血常規(guī)示：Hb 78 g/L。

討 論

貧血是慢性腎衰竭患者最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一，發(fā)病的原因主要包括：病變腎臟產(chǎn)EPO減少；機(jī)體排泄?jié)撛诙拘源x產(chǎn)物能力降低導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命縮短、骨髓抑制和失血風(fēng)險(xiǎn)增加，并發(fā)炎癥和(或)營(yíng)養(yǎng)不良加重貧血[1-3]。EPO替代療法，在1987年隨著rhEPO的面世，成為目前腎性貧血最合理的治療手段[3]。

PRCA是指紅系造血衰竭所致僅表現(xiàn)為貧血的疾病，該疾病主要表現(xiàn)為血紅蛋白水平減低，網(wǎng)織紅細(xì)胞減少及骨髓紅系前體細(xì)胞極度減少或缺如，其發(fā)病率低，可分為先天性和后天獲得性，后天獲得性多與腫瘤(胸腺瘤等)、結(jié)締組織病、病毒感染、妊娠、藥物及EPO相關(guān)[4]。

EPO導(dǎo)致的PRCA多發(fā)于EPO治療4周后，平均發(fā)生時(shí)間為治療的7～11 個(gè)月[5-7]。目前的報(bào)道來(lái)看，EPO誘發(fā)PRCA的病例報(bào)道，在EPO使用的前10年僅3例，自1998年發(fā)病例數(shù)突然增多，在2001年和2002年達(dá)到高峰，后又發(fā)病降低，可能有以下原因：(1)EPO皮下注射的用藥途徑帶來(lái)的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)；(2)EPO的制造商一度在配方中用聚山梨酯80替代人血白蛋白，降低了藥物穩(wěn)定性；(3)由于儲(chǔ)存條件等引起EPO空間結(jié)構(gòu)改變；(4)用于潤(rùn)滑預(yù)充注射器的少量硅膠等的污染；(5)注射器中的橡皮塞可能釋放了一些化學(xué)物質(zhì)，在疾病發(fā)生中充當(dāng)免疫佐劑的作用[5,8]。

腎性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(2014版)明確指出，重組人促紅細(xì)胞生成素治療超8周并出現(xiàn)下述情況，應(yīng)懷疑PRCA的可能：(1)血紅蛋白以每周 5～10 g/L 的速度快速下降；(2)需要輸注紅細(xì)胞才可維持血紅蛋白水平；(3)血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，且網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)小于10 000/μL。確診必須有EPO抗體檢測(cè)陽(yáng)性的證據(jù)，以及骨髓象檢查結(jié)果的支持(有嚴(yán)重的紅系增生障礙)[9]。

Asari等[10]曾報(bào)道使用達(dá)依泊汀α治療阿法依伯汀引起的純紅再障患者，在患者體內(nèi)持續(xù)存在EPO抗體的情況下，取得良好的效果。但是，考慮到抗體存在交叉作用，且繼續(xù)接觸可能導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，目前的專家共識(shí)對(duì)EPO抗體誘發(fā)的PRCA患者不推薦使用其他的EPO制劑[9]。最有效的治療是腎臟移植，陳松等[11]報(bào)道過(guò)一例經(jīng)腎臟移植后PRCA患者完全康復(fù)，但是受腎源缺乏的影響，此種治療的應(yīng)用受到限制。如環(huán)孢素A等免疫抑制劑被推薦用于誘導(dǎo)患者體內(nèi)EPO抗體的清除。Bennett等[12]曾報(bào)道，未經(jīng)腎移植治療的慢性腎臟病患者中，未采用免疫抑制劑治療的PRCA患者恢復(fù)率為2%，經(jīng)免疫抑制劑治療后的患者恢復(fù)率為52%，而采用腎移植后患者恢復(fù)率為95%。在不采用腎移植的情況下，PRCA患者的治療還包括口服強(qiáng)的松，通常起始劑量為1 mg·kg-1·d-1。對(duì)特發(fā)性PRCA患者，皮質(zhì)類固醇的有效率為50%，而對(duì)EPO抗體引起的PRCA患者中也有類似的有效率[13]。此外，Verhelst等[5]報(bào)道，與單獨(dú)使用皮質(zhì)類固醇相比，同時(shí)使用皮質(zhì)類固醇和環(huán)磷酰胺的有效率高達(dá)87%。在EPO抗體誘導(dǎo)的PRCA患者中，口服環(huán)孢素治療使導(dǎo)致超過(guò)三分之二的PRCA患者血液學(xué)恢復(fù)[14]。除以上治療外，Sloand等[15]曾報(bào)道使用靶向IL-2R的人源化單克隆抗體(達(dá)利珠單克隆抗體)治療的15例特發(fā)性PRCA患者，6例(40%)對(duì)治療有反應(yīng)，但對(duì)EPO抗體介導(dǎo)的PRCA患者尚未進(jìn)行評(píng)估。個(gè)別病例中也報(bào)道了利妥昔單抗治療的有效[16]，而對(duì)于靜脈注射丙種球蛋白，目前治療細(xì)小病毒感染相關(guān)的PRCA效果良好，但是治療EPO抗體誘導(dǎo)的PRCA療效欠佳[5]。該病例提示我們，對(duì)長(zhǎng)期的腹透的慢性腎臟病患者出現(xiàn)反復(fù)、嚴(yán)重的貧血，而EPO及輸血支持效果差時(shí)，要注意查找病因，對(duì)因治療。