5-HT3受體拮抗劑聯(lián)合地塞米松預(yù)防化療所致惡心嘔吐的臨床療效

陳俊明 王 涵 王洪學 黃金新 譚愛花 周文獻 陸永奎 謝偉敏

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院乳腺及骨軟組織腫瘤內(nèi)科；2廣西醫(yī)科大學研究生院；545005 柳州3柳州市工人醫(yī)院腫瘤科

化療引起的惡心和嘔吐是癌癥患者最常見的不良反應(yīng)之一［1］。為預(yù)防高度催吐風險化療所致的惡心和嘔吐，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、癌癥支持療法多國學會（MASCC）/歐洲腫瘤內(nèi)科學會（ESMO）以及我國相關(guān)臨床共識指南主要推薦神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑（NK-1RA）、5-羥色胺 3受體拮抗劑（5-HT3RA）聯(lián)合地塞米松的“三藥”方案作為止吐方案［2-5］。但受NK-1RA的可及性等因素制約，目前臨床上使用5-HT3RA聯(lián)合地塞米松的“兩藥”止吐方案仍相當普遍［6］。而在“兩藥”方案中，第一代與第二代5-HT3RA的選擇，國內(nèi)外相關(guān)指南的推薦意見并不一致［1，7］。本項目組前期研究結(jié)果顯示［8］，重復(fù)使用第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊（Palonosetron，PAL）對預(yù)防高度催吐風險藥物多日化療所致的急性和延遲性惡心和嘔吐均有良好的效果。本研究進一步回顧性分析192例接受高度催吐風險藥物多日化療腫瘤患者的臨床資料，比較第一代與二代5-HT3RA分別聯(lián)合地塞米松防治惡心和嘔吐的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2018年12月在廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院診治的腫瘤患者為研究對象。入組標準：⑴經(jīng)病理組織學或細胞學確診為惡性腫瘤，腫瘤類型、TNM分期和既往化療情況不限；⑵年齡為18～70歲，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分為0～2分，預(yù)計生存期≥3個月；⑶化療前，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查正常，無化療禁忌證；⑷接受含高度催吐風險藥物治療至少2個周期，每個周期中高度催吐風險化療藥物的使用時間為每個化療周期的第1天（化療藥物的催吐風險評估參照相關(guān)共識指南［2-5］，但不包括含順鉑的化療方案）；⑸患者自愿參加并簽署知情同意書。排除標準參照本項目組的前期研究［8］。本項研究已經(jīng)廣西醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 化療方案

所有患者均采用高度催吐風險化療藥物和（或）化療方案，各方案中均含有下列其中一種化療藥物：⑴多柔比星（＞60 mg/m2），或表柔比星（＞90 mg/m2），或卡鉑（AUC≥4）。⑵蒽環(huán)類（多柔比星或表柔比星）聯(lián)合環(huán)磷酰胺。高度催吐風險化療藥物或化療方案均在每個周期的第1天使用，靜脈滴注，每21 d為1個周期。每例患者至少接受2個周期化療，期間化療藥物劑量和用法相同。

1.3 止吐方案及分組

采用隨機、交叉自身對照的方法，使用隨機排列表法進行分組，奇數(shù)者分入AB組，偶數(shù)者分入BA組。AB組患者在第1個周期化療中使用第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊注射液聯(lián)合地塞米松方案：帕洛諾司瓊0.25 mg，靜脈滴注，化療前 30 min，d1（必要時 d3）；地塞米松 10 mg，靜脈滴注，化療前 30 min，d1；5 mg，靜脈滴注，d2、d3。第2個周期使用第一代5-HT3RA托烷司瓊（Tropisetron，TRO）聯(lián)合地塞米松方案：鹽酸托烷司瓊注射液 5 mg，靜脈滴注，化療前30 min，d1、d2（必要時d3）；地塞米松用法同前。BA組患者在第1個周期化療中使用托烷司瓊聯(lián)合地塞米松止吐，第2個周期使用帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松，劑量和用法均同AB組。

按止吐藥物種類分組，在AB組的第1個周期和BA組的第2個周期中，患者使用的止吐藥物均為帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松，歸為PAL組。類似的，在AB組的第2個周期和BA組的第1個周期中，患者使用的止吐藥物均為托烷司瓊聯(lián)合地塞米松，因此歸為TRO組。

1.4 觀察指標

分析兩組患者在急性期（0～24 h，即 d1）、延遲期（d2～5）和全程（d1～5）的惡心、嘔吐發(fā)生情況，重復(fù)使用5-HT3RA情況，解救用藥情況，以及止吐藥物相關(guān)或可能相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)的評價按照 NCI CTCAE v4.0 標準［9］。

1.5 統(tǒng)計學方法

樣本量計算參照國內(nèi)外大樣本隨機對照試驗，托烷司瓊對惡心和嘔吐的有效率約為55%，而帕洛諾司瓊約為75%。本研究是隨機、交叉自身對照試驗，單側(cè)優(yōu)效檢驗，設(shè)定 α=0.05，β=0.10。即 π0=0.55，π1=0.75，δ=0.75-0.55=0.20，代入公式：n=π0（1-π0）［（Zα+Zβ）/δ］2，計算本研究所需樣本量 n=0.55×0.45×［（1.645+1.282）/0.2］2≈53，即至少需要 53 例病例。而本研究入組了192例病例。

采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共192例符合入組標準，其中男性48例；中位年齡55歲（范圍：18～70歲）。乳腺癌101例，肺癌68例，鼻咽癌11例，卵巢癌10例，宮頸癌1例，子宮內(nèi)膜癌1例。入組患者的臨床資料見表1。

2.2 兩組患者惡心和嘔吐發(fā)生率的比較

PAL組患者每天的惡心發(fā)生率均低于TRO組。其中，在d2～d5，PAL組患者的惡心發(fā)生率與TRO組比較，差異有統(tǒng)計學意義（均 P＜0.05），而在 d1，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖1A。按時間段比較，PAL 組患者在 d2～3和 d4～5以及全程（d1～5）的累計惡心發(fā)生率均分別低于TRO組（均P＜0.05）。見圖1B。

表1 192例入組患者的臨床資料Tab.1 The clinical data of 192 patients

PAL組每天的嘔吐發(fā)生率均低于TRO組。其中，在d3～4，兩組間的嘔吐發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（均 P＜0.05），而在 d1，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖1C。按時間段比較，PAL組在d2～3和d4～5以及全程（d1～5）的累計嘔吐發(fā)生率均分別低于TRO組（均 P＜0.05）。見圖 1D。

圖1 TRO組和PAL組患者惡心和嘔吐發(fā)生率的比較Fig.1 Comparison of incidence of nausea and vomiting between the TRO group and the PAL group

2.3 兩組患者重復(fù)使用5-HT3RA和解救治療情況

TRO組有57.3%（110/192）的患者重復(fù)使用5-HT3RA（即在d2使用），而PAL組39.3%（76/192）的患者重復(fù)使用，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=12.053，P=0.001）。TRO組和PAL組分別有10例（10/192）和6例（6/192）患者接受了上述的解救治療措施，兩組的解救治療率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.297，P=0.320）。

2.4 兩組患者的不良反應(yīng)情況

與止吐藥物相關(guān)或可能相關(guān)的不良反應(yīng)以便秘最常見，TRO組便秘發(fā)生率為10.4%（20/192），PAL組為6.8%（13/192），兩組差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.202，P=0.274）。其他不良反應(yīng)包括腹脹、頭痛和呃逆等，見表2。所有不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ度，經(jīng)對癥處理后均恢復(fù)正常，不影響后續(xù)化療。

3 討論

目前，國內(nèi)外相關(guān)共識指南［1-5］將 NK-1RA、5-HT3RA聯(lián)合DXM的“三藥”方案作為預(yù)防高度催吐風險藥物化療所致惡心和嘔吐的主要方案。有研究顯示“三藥”方案在控制急性期（接受化療后0～24 h，d1）和延遲期（化療后 24～120 h，d2～5）惡心和嘔吐方面均優(yōu)于5-HT3RA聯(lián)合地塞來松的“兩藥”方案［10-11］。而在NK-1RA不可及的情況下，相關(guān)臨床共識指南［2-5］推薦使用第一代或第二代5-HT3RA聯(lián)合地塞來松的止吐方案。使用方法為化療開始前使用第一代5-HT3RA聯(lián)合地塞米松預(yù)防急性惡心和嘔吐，在療程第2天和第3天重復(fù)使用地塞米松或第一代5-HT3RA以預(yù)防延遲性惡心和嘔吐；若使用第二代5-HT3RA聯(lián)合地塞米松方案，則在化療開始前使用帕洛諾司瓊，在療程d2～3重復(fù)使用地塞米松，不推薦重復(fù)使用帕洛諾司瓊。但對于該止吐方案中優(yōu)選第一代還是第二代5-HT3RA，目前共識指南意見并不一致。例如，NCCN止吐臨床指南的2017版將帕洛諾司瓊列為首選，但在2018版中，更新為第一代和第二代5-HT3RA均為合理選擇，無優(yōu)選藥物［2，6-7］。我國最新的專家共識中亦未明確 5-HT3RA的優(yōu)選藥物［4-5］。而ESMO指南則建議，在NK-1RA不可及的情況下，首選帕洛諾司瓊［7，12］。

表2 TRO組與PAL組不良反應(yīng)比較Tab.2 Comparison of adverse reactions between TRO group and PAL group

研究顯示［1］，與第一代5-HT3RA比較，第二代5-HT3RA有更強的受體結(jié)合能力，且其血漿半衰期長達90 h，而第一代5-HT3RA血漿衰期僅為3.5～40.0 h。多項研究報道，第二代5-HT3RA在控制急性惡心和嘔吐方面并不遜色于第一代5-HT3RA，且在控制延遲性惡心和嘔吐方面優(yōu)于第一代5-HT3RA［13-16］。早期的一項研究［13］比較了帕洛諾司瓊與第一代5-HT3RA多拉司瓊預(yù)防AC（多柔比星或表柔比星+環(huán)磷酰胺）等方案所致惡心和嘔吐的療效和安全性，結(jié)果顯示，帕洛諾司瓊組急性期、延遲期和全程無嘔吐率均高于多拉司瓊組，但差異無統(tǒng)計學意義。

研究報道重復(fù)使用第一代5-HT3RA或地塞米松對控制單日和多日化療所致的延遲性惡心和嘔吐也具有良好的療效，而且半衰期較短，易于管理不良反應(yīng)［1，6，17］。重復(fù)使用帕洛諾司瓊對預(yù)防延遲性惡心和嘔吐也具有良好的療效和安全性［18］。本項目組前期開展的一項回顧性研究結(jié)果顯示［8］，重復(fù)使用第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊對預(yù)防高度催吐風險藥物多日化療所致的急性和延遲性惡心和嘔吐均有良好的效果，其中急性期惡心和嘔吐的控制率與第一代5-HT3RA托烷司瓊相當，而對延遲性惡心和嘔吐的控制率顯著優(yōu)于第一代5-HT3RA，且安全性比第一代5-HT3RA好。但重復(fù)使用第二代5-HT3RA的研究報道較少，其止吐效果和安全性仍需更多的臨床研究證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，PAL組和TRO組在急性期惡心和嘔吐的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義，但PAL組在延遲期（d2～5）和全程（d1～5）的惡心和嘔吐發(fā)生率均低于TRO組。提示第一代與第二代5-HT3RA聯(lián)合地塞米松對控制急性惡心和嘔吐的療效相當，但第二代5-HT3RA對控制延遲性惡心和嘔吐的療效更優(yōu)。此結(jié)果與目前國內(nèi)外相關(guān)研究的結(jié)論相似［13-16］。

對于化療期間出現(xiàn)≥Ⅱ度惡心或出現(xiàn)Ⅰ度嘔吐的患者，可根據(jù)情況重復(fù)使用5-HT3RA聯(lián)合地塞米松（劑量、用法同d1）進行強化預(yù)防或治療。本研究中，TRO組和PAL組分別有57.3%和39.3%患者重復(fù)使用5-HT3RA聯(lián)合地塞米松，提示在單日化療中選擇第二代5-HT3RA作為止吐藥物，可減少止吐藥物的使用。相關(guān)研究也表明［12，19-20］，重復(fù)使用二代 5-HT3RA帕洛諾司瓊聯(lián)合地塞米松能有效預(yù)防惡心和嘔吐的發(fā)生，并且優(yōu)于第一代5-HT3RA。

《腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識》（2019年版）指出，對于預(yù)防性使用5-HT3RA后仍然出現(xiàn)≥Ⅱ度嘔吐的患者，可聯(lián)合使用奧氮平、甲氧氯普胺、異丙嗪等解救治療［5］。本研究中TRO組（5.2%）患者接受解救治療的比例多于PAL組（3.1%），但差異無統(tǒng)計學意義。本研究中PAL組和TRO組患者常見的不良反應(yīng)包括Ⅰ～Ⅱ度的便秘、腹脹、頭痛和呃逆等，不良反應(yīng)發(fā)生率和程度均與文獻報道相似［8，15-16，18］。提示重復(fù)使用 5-HT3RA 的安全性良好。對于Ⅰ～Ⅱ度的便秘患者，可鼓勵適度活動，促進胃腸蠕動，進食富含纖維素的食物軟化糞便，如若未緩解可給予乳果糖、番瀉葉等藥物治療。輕度腹脹者無需特殊處理，明顯腹脹者可行禁食、胃腸減壓和腸外營養(yǎng)等治療。頭痛患者必要時可予以解熱鎮(zhèn)痛藥治療，嚴重者給予麥角胺咖啡因治療［5］。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)第二代5-HT3RA帕洛諾司瓊防治延遲性惡心和嘔吐的療效優(yōu)于第一代5-HT3RA托烷司瓊，且兩種方案的不良反應(yīng)相當，均具有良好安全性。