系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)與接受新輔助化療胰腺導(dǎo)管腺癌患者預(yù)后的關(guān)系

趙 陽(yáng) 程 靜

作者單位：124010 盤錦 盤錦遼油寶石花醫(yī)院1普通外科，2檢驗(yàn)科

胰腺導(dǎo)管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是一種惡性程度極高、預(yù)后極差的惡性腫瘤，5年總生存率不足10%［1］。根治性切除是其首選的治療手段，但因大多患者診斷時(shí)已處于腫瘤晚期［2-3］，僅15%的PDAC患者可獲得根治性切除機(jī)會(huì)［3-4］。研究發(fā)現(xiàn)無(wú)法手術(shù)的PDAC患者新輔助治療可能獲益［5-6］。因此篩選新輔助化療獲益者對(duì)提高患者預(yù)后尤為關(guān)鍵。然而目前臨床中尚缺乏評(píng)估新輔助治療效果的可靠標(biāo)志物。CA19-9是最常用的胰腺癌診療標(biāo)志物，但評(píng)估新輔助化療效果不佳［7-8］，CT或MRI等影像學(xué)檢查也不理想［5，9］。研究報(bào)道炎癥介質(zhì)在PDAC腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和播散，支持免疫調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而降低化療藥物療效［10］。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immuneinflammation index，SII）是通過(guò)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)計(jì)算獲得的綜合炎癥指標(biāo)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SII是可手術(shù)切除PDAC患者無(wú)病生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［11-12］。但SII評(píng)估新輔助化療療效及其預(yù)后的價(jià)值尚不明確。本研究檢測(cè)PDAC患者接受新輔助化療后的SII，并分析其評(píng)估預(yù)后的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究回顧性分析2013年1月至2016年12月在盤錦遼油寶石花醫(yī)院普通外科收治的234例診斷為PDAC患者臨床資料，其中接受新輔助化療并行胰腺癌根治性切除術(shù)119例，將完成手術(shù)且具有完整隨訪資料的95例患者納入本研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為PDAC者；⑵術(shù)前影像學(xué)檢查明確無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑶具有完整的臨床病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前合并其他腫瘤，或伴嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，不能耐受手術(shù)者；⑵術(shù)后病理學(xué)檢查切緣陽(yáng)性者；⑶術(shù)前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移者?；颊呋蚧颊呒覍僦獣匀吭\療計(jì)劃，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

新輔助化療采用吉西他濱+替吉奧方案（GS方案），劑量基于早前研究結(jié)果［13］，靜脈輸注吉西他濱1 000 mg/m2，d1，8；替吉奧口服，每日 2 次，體表面積≤1.5 m2者 40 mg/次；體表面積＞1.5 m2者，60 mg/次，連續(xù)14 d，停藥7 d，每21 d為1個(gè)療程；共2個(gè)療程。所有患者根據(jù)腫瘤位置，由同一組醫(yī)師行胰十二指腸切除術(shù)或胰遠(yuǎn)端切除術(shù)伴區(qū)域淋巴結(jié)清掃。

1.3 資料收集和隨訪

收集患者的一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及隨訪資料（表1）。新輔助化療后的第21天計(jì)算SII，計(jì)算公式：SII=血小板計(jì)數(shù)×（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)），采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）確定新輔助化療后SII的最佳臨界值。

通過(guò)門診和入院方式完成患者術(shù)后隨訪，以完成手術(shù)治療為隨訪起點(diǎn)，于2019年12月31日隨訪終止。所有患者術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物，并行胸部和腹部CT掃描，若病情需要，可將檢查日期提前或增加磁共振成像，監(jiān)測(cè)患者術(shù)后復(fù)發(fā)、并發(fā)癥發(fā)生情況及生存時(shí)間。術(shù)后并發(fā)癥定義為手術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生的并發(fā)癥，根據(jù)Clavien-Dindo分級(jí)系統(tǒng)［14］進(jìn)行胰腺癌術(shù)后并發(fā)癥的分級(jí)，具體分為Ⅰ～Ⅴ級(jí)，其中Ⅲ級(jí)及以上并發(fā)癥患者納入并發(fā)癥組?？偵嫫诙x為手術(shù)日至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制ROC曲線，并根據(jù)約登指數(shù)的最大值確定SII的最佳臨界值。采用Kaplan-Meier法計(jì)算3年生存率，組間生存率比較用Log-rank檢驗(yàn)，采用Cox回歸模型分析SII與PDAC患者的術(shù)后生存的關(guān)系，將單因素Cox回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的納入多因素Cox回歸模型，并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及其對(duì)應(yīng)的95%可信區(qū)間（CI）。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SII最佳臨界值的確定

新輔助化療后計(jì)數(shù)獲得SII值中位數(shù)為398（范圍：285～942），依據(jù)ROC曲線確定新輔助化療后SII的最佳臨界值為885，對(duì)應(yīng)的ROC曲線下面積（AUC）為 0.696，約登指數(shù)為0.46，根據(jù)最佳臨界值將患者分為 SII≤885組（n=58）和 SII＞885組（n=37）。見圖1。

圖1 ROC曲線確定SII的最佳臨界值Fig.1 The ROC curve determined the optimal cutoff value of SII

2.2 新輔助化療后SII與PDAC患者臨床病理特征的關(guān)系

新輔助化療后SII與術(shù)中腫瘤大小、術(shù)前膽道引流、術(shù)前CA19-9水平有關(guān)（P＜0.05），但未發(fā)現(xiàn)與其他臨床病理特征有關(guān)（P＞0.05），見表 1。

2.3 新輔助化療后SII與PDAC患者術(shù)后生存的關(guān)系

95例PDAC患者中，71例（74.7%）患者術(shù)后繼續(xù)給予GS方案化療，19例（18.9%）因無(wú)法耐受聯(lián)合化療毒副反應(yīng)選擇單藥替吉奧，5例未進(jìn)行化療。隨訪期間，死亡63例，存活32例，無(wú)失訪病例。隨訪時(shí)間最短為7個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為16.0個(gè)月。所有患者術(shù)后中位生存期為14.2個(gè)月，其中SII＞885組和SII≤885組患者的中位生存期分別為12.6個(gè)月、16.5個(gè)月，3年生存率分別為18.9%和43.1%（P=0.015），見圖2。

2.4 影響PDAC患者術(shù)后生存的單因素和多因素分析

單因素分析結(jié)果表明，術(shù)中腫瘤大小、膽道引流、新輔助化療后CA19-9水平、TNM分期、術(shù)后并發(fā)癥和新輔助化療后SII與PDAC患者術(shù)后生存相關(guān)（P＜0.05）。多因素分析表明，術(shù)中腫瘤大?。? cm（HR=1.367，95%CI：1.227～2.215）、CA19-9 ＞37 IU/mL（HR=1.292，95%CI：1.132～1.931）及 SII＞885（HR=1.451，95%CI：1.327～2.431）是影響PDAC患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

3 討論

PDAC患者行新輔助化療可能獲益，但目前尚無(wú)有效的生物學(xué)標(biāo)志物評(píng)估此類患者的治療效果。SII是依靠外周血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)計(jì)算獲得的綜合炎癥指標(biāo)，能全面地反映宿主免疫及炎癥情況，更好地評(píng)估患者預(yù)后［15］，有望成為潛在的首選炎癥標(biāo)志物。郭靜等［15］通過(guò)ROC曲線計(jì)算SII最佳截點(diǎn)值并分析其與晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SII≥767.24×109是晚期非小細(xì)胞肺癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可作為預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。此外，CHEN等［16］發(fā)現(xiàn)SII與結(jié)直腸癌的腫瘤大小、分化程度、TNM分期等因素有關(guān)。另有研究［17-18］發(fā)現(xiàn)SII與胃癌和膀胱癌的腫瘤位置有關(guān)。本研究檢測(cè)PDAC患者行新輔助化療后的SII，采用ROC曲線確定SII最佳臨界值并分為SII＞885組和SII≤885組，觀察兩組患者與臨床病理特征的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)SII與腫瘤大小、CA19-9和膽道引流有關(guān)，對(duì)可能影響術(shù)后生存的因素進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)腫瘤大?。? cm、CA19-9＞37I U/mL及SII＞885的患者預(yù)后較差，是影響術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且低SII組的患者中位生存時(shí)間將延長(zhǎng)大約4個(gè)月，說(shuō)明SII可作為評(píng)估新輔助化療PDAC患者術(shù)后預(yù)后的指標(biāo)，有助于此類患者制定后續(xù)治療決策。

表1 新輔助化療后SII與PDAC患者臨床病理特征的關(guān)系［n（%）］Tab.1 The relationship between SII and clinicopathological factors of PDAC patients after neoadjuvant chemotherapy［n（%）］

表3 影響新輔助化療后PDAC患者術(shù)后生存的單因素分析和多因素分析Tab.3 Univariable and multivariable analysis on influence factors of postoperative survival of PDAC patients after neoadjuvant chemotherapy

圖2 不同SII組PDAC患者術(shù)后生存曲線比較Fig.2 Comparison of postoperative survival curves of PDAC patients in different SII groups

分析SII影響PDAC預(yù)后的原因可能有以下幾個(gè)方面：⑴患者總體預(yù)后取決于PDAC的腫瘤生物學(xué)行為，慢性炎癥與PDAC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，它能促進(jìn)細(xì)胞增殖，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲、遷移和轉(zhuǎn)移，而慢性胰腺炎可導(dǎo)致胰腺上皮細(xì)胞惡變，是已知的PDAC危險(xiǎn)因素［19］。⑵近期發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示［20］，中性粒細(xì)胞和血小板增多具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖作用，而癌癥相關(guān)的血小板增多是通過(guò)抑制T細(xì)胞對(duì)腫瘤的反應(yīng)而抑制宿主免疫；相反，淋巴細(xì)胞減少提示免疫監(jiān)測(cè)系統(tǒng)無(wú)效，而免疫監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可能為循環(huán)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散提供良好的微環(huán)境［21］。⑶血小板增多一方面可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與微血管內(nèi)皮的黏附，另一方面可以在循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞周圍形成防御屏障，使腫瘤細(xì)胞逃脫宿主的免疫監(jiān)視，這也可能是PDAC患者術(shù)后短期出現(xiàn)復(fù)發(fā)的原因之一［21-22］。需要特別指出的是，盡管術(shù)前膽道引流將有助于SII下降，但在多因素分析中發(fā)現(xiàn)膽道引流并不能改善PDAC患者遠(yuǎn)期預(yù)后，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致［23］。筆者認(rèn)為是由于膽紅素濃度升高導(dǎo)致患者的營(yíng)養(yǎng)狀況較差，即便在膽道引流后亦是如此［24］。

綜上所述，本研究提示新輔助化療后SII＞885是PDAC術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SII有望作為評(píng)估預(yù)后指標(biāo)?？紤]化療可能抑制血細(xì)胞計(jì)數(shù)，故本研究將新輔助化療結(jié)束3周后的數(shù)值作為評(píng)估參考值，以減少由此帶來(lái)的誤差；但納入分析的患者均接受手術(shù)治療，SII對(duì)化療但未接受手術(shù)患者的影響尚不清楚且未排除SII在術(shù)后不同化療方案甚至化療缺失中對(duì)預(yù)后的影響，今后仍需在整體方案變化不大的隊(duì)列中進(jìn)一步分析SII與預(yù)后之間的關(guān)系。