早期氣管鏡檢查在重型肝炎患者肝移植術后肺部感染中的價值

錢永兵 張灝旻 秦娟秀 鄧羽霄 申 川 韓龍志 陳小松 夏 強

各種病因導致的重型肝炎是中國肝移植治療中面臨的難治疾病之一，疾病早期以嚴重乏力、消化道癥狀、大量腹水、黃疸、凝血功能紊亂為主要臨床表現(xiàn)，多由病毒、藥物、乙醇、手術等原因引起[1]。隨著疾病的進展會出現(xiàn)多器官系統(tǒng)并發(fā)癥，如肝腎綜合征、肝肺綜合征、嚴重出血傾向、難以糾正的血電解質紊亂及肝性腦病等，易引起患者免疫功能紊亂，極易并發(fā)感染并加重病情，臨床治療較為棘手，肝移植圍手術期的死亡風險較大[2]。肺部是肝移植術后常見感染部位，發(fā)生率為5%～38%，延長氣管插管時間的死亡率高達25.3%～73.3%[3]。對于重型肝炎患者，肝移植術前合并感染的風險顯著增加，術后應用免疫抑制劑同時快速明確病原體并給予合適的抗感染治療，將有助于患者平穩(wěn)渡過肝移植圍手術期感染的難關。

在重型肝炎患者肝移植術后，常規(guī)行無創(chuàng)性檢查如降鈣素原、1-3-β葡聚糖試驗、C-反應蛋白等炎性反應指標的檢測，而經(jīng)氣管吸痰培養(yǎng)或涂片等可能無法早期診斷。因此，本研究主要探討在重型肝炎患者肝移植術后早期經(jīng)氣管插管行支氣管鏡下支氣管肺泡灌洗(BAL)液病原微生物檢查的診斷價值及術后早期行支氣管鏡檢查的安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年9月至2018年12月在上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院接受成人肝移植的503例患者，納入其中19例術后早期(術后24 h內(nèi))行氣管鏡檢查的重型肝炎患者。本研究中重型肝炎患者的病因分布為：乙型肝炎15例，藥物性肝炎1例，自身免疫性肝炎1例，原發(fā)性膽汁性膽管炎1例，肝豆狀核變性1例。

1.2 術后抗生素預防及抗排斥方案

本研究中重型肝炎患者肝移植術后應用廣譜抗生素預防方案，療程為5～7 d；若能明確病原體，則根據(jù)藥物敏感試驗結果選擇敏感抗生素。肝移植受者抗排斥治療方案為：術中及術后第4天應用巴利昔單抗20 mg誘導，術后應用他克莫司(術后第5天開始，目標濃度8～10 ng/mL)+麥考酚鈉(每日720 mg)+甲強龍(術后第1天120 mg，第2天80 mg，第3天40 mg，第4天起15～20 mg維持)抗排斥治療；當患者合并淋巴細胞計數(shù)低下、重度感染及腎功能損傷時，延遲使用他克莫司[4-5]。

1.3 經(jīng)氣管插管氣管鏡檢查流程

重型肝炎患者肝移植術前合并凝血功能異常、Ⅱ期以上肝性腦病，術中易出現(xiàn)失血多、輸血量大、血流動力學不穩(wěn)定等情況，因此術后氣管插管通常早期(術后24 h內(nèi))無法拔除。經(jīng)術前CT和術后床邊胸片評估，對有肺不張、肺部陰影、滲出等表現(xiàn)的患者，術后24 h內(nèi)經(jīng)氣管插管行支氣管鏡下BAL，病變局限者灌洗病變段，病變彌漫者灌洗右肺中葉或左上葉舌段?；趯ふ也≡w的目的，同時要防止感染擴散，本研究中應用常溫滅菌的0.9%氯化鈉溶液60 mL，每次灌洗20 mL[6]。BAL液檢查包含一般細菌、真菌及抗酸桿菌涂片、培養(yǎng)以及結核桿菌DNA定量檢測，同時送檢氣管內(nèi)吸痰(ETA)標本。

1.4 BAL的并發(fā)癥

目前認為BAL是一種相對安全的檢查方法，在熟練操作和準確評估的情況下較少發(fā)生嚴重并發(fā)癥。常見并發(fā)癥包括[6]：(1)支氣管痙攣或哮喘發(fā)作；(2)氣道黏膜損傷及出血；(3)心律失常，常與患者基礎心臟疾病相關；(4)BAL后數(shù)小時出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱，多為吸收熱，需排除感染擴散的可能；(5)BAL后肺野影像學檢查可見短暫的磨玻璃影，偶可發(fā)生肺不張；(6)術中氧飽和度一過性下降；(7)氣胸，較少見。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 臨床特征

本研究共納入19例肝移植術后行支氣管鏡下BAL的患者，肝移植術后早期行氣管鏡檢查率為3.8%(19/503)。19例患者中男性16例，女性3例，年齡21～67歲，平均年齡(45.8±13.2)歲?；颊咭浦睬安∏榫^重，終末期肝病模型(MELD)評分為13～40分，平均MELD評分為(20.3±7.1)分。血型分布為：A型6例、B型5例、O型6例、AB型2例。移植術中平均出血量為(1 200±1 195)mL，平均輸注紅細胞(6.2±6.6)單位，平均輸注血漿(563±601)mL。患者術前病情危重，術后入重癥監(jiān)護室，通常無法即刻拔除氣管插管，平均機械通氣時間(2.3±1.8)d，平均監(jiān)護室停留時間(6.4±7.6)d，平均總住院時間(28.7±28.5)d。有5例患者死于術后嚴重肺部感染。

2.2 床邊氣管鏡下檢查結果

本研究患者的氣管鏡下主要表現(xiàn)為：分泌物增多12例，黏膜充血水腫8例，黏膜白斑4例。

2.3 病原學培養(yǎng)結果

7例患者通過氣管鏡下BAL及病原學培養(yǎng)獲得了明確的病原體，病原體分離率達36.8%，值得注意的是，其中4例BAL陽性ETA陰性，3例BAL和ETA均陽性。僅1例BAL陰性ETA陽性。病原菌譜為革蘭陰性菌5例，包括肺炎克雷白桿菌、蒙太利假單胞菌、陰溝腸桿菌、綠膿桿菌和鮑曼不動桿菌，且均為多重耐藥菌。真菌感染3例，其中2例為白色念珠菌，1例為煙曲霉。在4例BAL陽性而ETA陰性患者中，蒙太利假單胞菌、陰溝腸桿菌、白色念珠菌、煙曲霉感染各1例，明確病原體后調整了抗生素方案，其中2例預后良好，1例煙曲霉感染患者因神經(jīng)系統(tǒng)侵犯而死亡，另1例在術后第29天死于肺部感染合并上消化道大出血。另有3例死亡患者的培養(yǎng)結果分別為BAL呈肺炎克雷白桿菌和綠膿桿菌陽性，ETA呈肺炎克雷白桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和鮑曼不動桿菌陽性，均死于嚴重肺部感染。

2.4 不同BAL和ETA病原學培養(yǎng)結果組的臨床結局

19例患者中，BAL和ETA均陰性11例、BAL陽性ETA陰性4例、BAL陰性ETA陽性1例、BAL和ETA均陽性3例。比較分析BAL和ETA均陰性組(n=11)與BAL和(或)ETA陽性組(n=8)，兩組的年齡、術前MELD評分、術中出血量和輸血量、機械通氣時間及總住院時間的差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，但BAL和(或)ETA陽性組的監(jiān)護室停留時間顯著長于BAL和ETA均陰性組(P<0.05)，且前者的死亡率也顯著升高(P<0.05)，見表1。本研究中所有患者均未在操作中發(fā)生嚴重意外情況，且無操作相關的并發(fā)癥發(fā)生，亦無感染播散發(fā)生。

表1 不同BAL與ETA病原學培養(yǎng)結果組的臨床特征及預后比較

3 討論

細菌感染是慢性病毒性肝炎急性加重的主要誘因之一，是慢加急性肝衰竭的獨立危險因素，其與嚴重全身炎性反應、疾病惡化及高死亡率明確相關，早期不恰當?shù)目股剡x擇導致90 d內(nèi)死亡率顯著升高[7]。本研究回顧性納入19例重型肝炎經(jīng)肝移植治療的患者作為研究對象，有8例術后發(fā)生肺部感染，其中5例死亡，死亡率高達62.5%。歐洲慢性肝衰竭研究協(xié)會前瞻性研究顯示，37%慢加急性肝衰竭患者入院初始診斷合并細菌感染，在隨后的4周隨訪過程中，又有46%患者發(fā)生細菌感染，2%患者發(fā)生真菌感染；相應的，肝硬化失代償患者的細菌感染率分別為25%和18%[7]。南昌大學的一項研究提示慢性乙型重型肝炎患者的醫(yī)院感染發(fā)生率高達59.8%，腹腔感染發(fā)生率最高(53.2%)，其次為肺部感染(20.7%)；感染菌株分布為：革蘭陰性菌占53.5%，真菌占23.6%，革蘭陽性菌占22.9%[8]。器官移植術后是否發(fā)生嚴重感染主要取決于患者的流行病學暴露和免疫抑制狀態(tài)。重型肝炎患者接受肝移植手術后，術前潛在感染、手術打擊、大劑量激素及抗排斥藥物的應用使得感染的風險大大增加，其中肺部是肝移植術后主要的感染部位，發(fā)生率約為23%[9]，早期針對性應用敏感抗生素將大大提高療效。

在19例重型肝炎肝移植受者中，術后轉入監(jiān)護病房后24 h內(nèi)經(jīng)支氣管鏡行BAL，病原學培養(yǎng)結果顯示4例患者BAL陽性而ETA陰性，為盡早應用敏感抗生素抗感染治療提供了依據(jù)，獲得了良好的預后。土耳其安卡拉大學的一項研究顯示，對39例肝或腎移植受者行支氣管鏡下BAL，診斷陽性率為36%，主要病原體為結核分支桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷白桿菌、大腸桿菌、白色念珠菌及煙曲霉等，結果顯示氣管鏡下BAL檢查使結核桿菌和真菌的檢出率更高[10]。天津市第一中心醫(yī)院的一項研究報道，在對117例可疑肺部感染的肝或腎移植受者的氣管鏡檢查中發(fā)現(xiàn)，63例(53.8%)獲得了明確的病原學診斷，機會性感染是最常見的病因(占88.9%)，病原體包括肺孢子菌、巨細胞病毒、結核桿菌等；25.9%患者為細菌性感染，主要為革蘭陰性菌[11]。本研究主要針對于肝移植術后早期肺部感染的高風險重型肝炎患者，故病原學培養(yǎng)結果主要為革蘭陰性耐藥菌及真菌，而機會性感染較少見?？傊?，早期行BAL液檢查，以達到早期診斷、早期治療的目的，可減少抗生素濫用，從而改善預后。

本研究中19例患者行支氣管鏡下BAL操作中均未出現(xiàn)嚴重意外情況，且無操作相關的并發(fā)癥發(fā)生，亦未出現(xiàn)肺部感染病灶播散。因此，對于肝移植術后可疑肺部感染的患者，早期支氣管鏡下BAL的安全性較好。本研究亦存在局限性，BAL液培養(yǎng)陽性者需與細菌或真菌定植相鑒別，需結合臨床癥狀和實驗室檢查，氣管鏡操作可能引起局部感染擴散而加重感染。