狼瘡性腎炎合并抗磷脂抗體陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)分析

余圣儼　沈鑫　李圓圓　鄭芳芳　王梅英

【摘要】 目的：通過(guò)對(duì)比分析抗磷脂抗體（aPLs）陽(yáng)性和aPLs陰性狼瘡性腎炎（LN）患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和相關(guān)共存疾病，以期探討aPLs對(duì)LN患者腎臟病變的影響。方法：回顧性分析2008年1月-2020年3月北京大學(xué)深圳醫(yī)院風(fēng)濕免疫科或腎內(nèi)科住院的195例LN患者的臨床資料，根據(jù)aPLs檢測(cè)結(jié)果，將LN患者分為aPLs陰性組（n=132）和aPLs陽(yáng)性組（n=63）。比較兩組的一般資料（性別、年齡、從出現(xiàn)SLE首發(fā)癥狀到確診LN的持續(xù)時(shí)間、高血壓病史、腦血管疾病）、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象、皮疹、脫發(fā)、口腔潰瘍、漿膜腔積液、癲癇發(fā)作、關(guān)節(jié)炎、肺間質(zhì)病變、肺動(dòng)脈高壓、腸道受累、自身免疫性溶血性貧血）、實(shí)驗(yàn)室資料[24 h尿蛋白定量、肌酐、白蛋白、免疫球蛋白IgG、免疫球蛋白IgM、免疫球蛋白IgA、總補(bǔ)體溶血活性（CH50）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、抗ds-DNA抗體滴度]及腎組織病理。結(jié)果：aPLs陰性組從出現(xiàn)SLE首發(fā)癥狀到確診LN的持續(xù)時(shí)間與aPLs陽(yáng)性組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。aPLs陽(yáng)性組自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生率高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。aPLs陽(yáng)性組24 h尿蛋白定量、肌酐、抗dsDNA抗體滴度明顯高于陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。38例LN患者行腎活檢，其中aPLs陽(yáng)性組19例，aPLs陰性組19例。aPLs陽(yáng)性組慢性指數(shù)高于aPLs陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：與aPLs陰性患者相比，aPLs陽(yáng)性L(fǎng)N患者從出現(xiàn)SLE首發(fā)癥狀到確診LN的持續(xù)時(shí)間短，貧血和腦血管疾病發(fā)生率顯著升高，腎臟病變重且慢性指數(shù)高。對(duì)LN患者常規(guī)實(shí)施aPLs檢測(cè)并對(duì)aPLs陽(yáng)性患者積極治療和密切隨訪(fǎng)觀察，以期改善預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 狼瘡性腎炎 抗磷脂抗體 腎損傷

Analysis of Clinical Characteristics of Patients with Lupus Nephritis Complicated with Positive Antiphospholipid Antibody/YU Shengyan， SHEN Xin， LI Yuanyuan， ZHENG Fangfang， WANG Meiying. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -132

[Abstract] Objective： To explore the effect of aPLs on renal lesions in LN patients， the clinical manifestations， laboratory tests and related coexisting diseases of aPLs positive and aPLs negative LN patients were compared and analyzed in this study. Method： The clinical data of 195 patients with LN treated in the Department of Rheumatology and Immunology or the Department of Nephrology， Peking University Shenzhen Hospital from January 2008 to March 2020 were analyzed retrospectively， according to the results of aPLs detection， patients with LN were divided into the aPLs negative group and the aPLs positive group. The general information （gender， age， duration of SLE， hypertension， cerebrovascular disease）， clinical manifestation （fever， Renault phenomenon， rash， hair loss， mouth ulcers， serous cavity effusion， seizures， arthritis， interstitial lung disease， pulmonary hypertension， intestinal involvement， autoimmune hemolytic anemia）， laboratory data [24-hour urinary protein， platelet count， creatinine， Albumin， immunoglobulin IgG， immunoglobulin IgM， immunoglobulin IgA， total complement hemolytic activity （CH50）， complement C3， complement C4， anti-double-stranded DNA antibody] and renal histopathology of two groups were compared. Result： The duration from the first symptom of SLE to the diagnosis of LN in the aPLs negative group was shorter than that in the aPLs positive group， the difference was statistically significant （P<0.05）.The incidence of autoimmune hemolytic anemia in the aPLs positive group was significantly higher than that in the aPLs negative group （P<0.05）. The levels of 24-hour urinary protein， creatinine and anti-double-stranded DNA antibody in the aPLs positive group were significantly higher than those in the aPLs negative group （P<0.05）. Renal biopsy was performed in 38 patients with LN， including 19 patients with aPLs positive and 19 patients with aPLs negative. The chronic renal index of LN patients in the aPLs positive group was higher than that in the aPLs negative group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with aPLs negative patients， LN patients with aPLs positive have shorter time from initial symptoms to diagnosis， significantly higher incidence of anemia and cerebrovascular diseases， severe renal lesions and higher chronic index. Routine detection for aPLs is necessary in patients with LN， and aPLs positive patients need to be treated and follow-up strictly.

[Key words] Lupus nephritis Antiphospholipid antibody Renal damage

First-author’s address： Clinical College of Peking University Shenzhen Hospital， Anhui Medical University， Shenzhen 518000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.031

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者最常見(jiàn)的臟器受累，其發(fā)生率高達(dá)30%～40%[1]。LN嚴(yán)重影響了SLE患者的預(yù)后。抗磷脂抗體（antiphospholipid antibodies，aPLs）作為SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)之一已納入國(guó)際指南。但aPLs對(duì)于SLE患者腎臟損害目前說(shuō)法不一。有研究發(fā)現(xiàn)aPLs陽(yáng)性L(fǎng)N患者其高血壓發(fā)生率、腎間質(zhì)纖維化率和血肌酐水平明顯增高，是慢性腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。也有研究提出aPLs與LN發(fā)生與否無(wú)關(guān)[3-4]。本研究旨在通過(guò)對(duì)比分析探討aPLs陽(yáng)性和陰性L(fǎng)N患者的臨床資料，探討aPLs對(duì)LN患者腎臟病變的影響。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月-2020年3月北京大學(xué)深圳醫(yī)院腎內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科住院的195例狼瘡性腎炎的患者，根據(jù)aPLs檢測(cè)結(jié)果分為aPLs陰性組（n=132）、aPLs陽(yáng)性組（n=63）。其中行腎活檢的有38例，aPLs陰性組（n=19）、aPLs陽(yáng)性組（n=19）。LN診斷標(biāo)準(zhǔn)及分型：（1）符合1997年ACR SLE分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn);（2）24 h尿蛋白定量>0.5 g/24 h，或尿蛋白定性檢測(cè)>+++，或尿常規(guī)中可見(jiàn)異常管型（紅細(xì)胞、白細(xì)胞、顆?；蚧旌瞎苄停?（3）或腎活檢證實(shí)。LN的病理分型根據(jù)2003年國(guó)際腎臟病協(xié)會(huì)/腎臟病理學(xué)會(huì)的分型標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～70歲，性別、民族不限;

（2）符合1997年ACR SLE分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn);（3）所有患者均在本院檢測(cè)過(guò)抗磷脂抗體，包括抗心磷脂抗體（anticardiolipin antibody，aCL）、狼瘡抗凝物（lupus anticoagulant，LA）、抗β2糖蛋白2抗體（anti-β2 glycoprotein 1 antibody，anti-β2GP1）;（4）Ⅳ型及Ⅳ+Ⅴ型狼瘡性腎炎需同時(shí)符合以下條件：持續(xù)性蛋白尿≥1 g/24 h（或尿蛋白/肌酐比≥1.0 mg/g）或血肌酐>115 μmol/L，且有活動(dòng)性尿沉渣（>5個(gè)紅細(xì)胞/高倍鏡視野或大于實(shí)驗(yàn)室參考范圍且排除泌尿性感染;或存在細(xì)胞管型）;（5）Ⅲ型、Ⅲ+Ⅴ型及Ⅴ型狼瘡性腎炎同時(shí)符合以下條件：持續(xù)性蛋白尿≥2 g/24 h（或尿蛋白/肌酐比≥2.0 mg/g）

或血肌酐>115 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料嚴(yán)重缺失;（2）aPLs陰性組患者抗磷脂抗體資料不全，即aCL、LA、anti-β2GP1這三種抗體僅檢測(cè)1項(xiàng)或2項(xiàng);（3）合并惡性腫瘤、乙肝相關(guān)性腎病。本研究已被北京大學(xué)深圳醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的一般資料（性別、年齡、從出現(xiàn)SLE首發(fā)癥狀到確診LN的持續(xù)時(shí)間、高血壓病史、腦血管疾?。?、臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、雷諾現(xiàn)象、皮疹、脫發(fā)、口腔潰瘍、漿膜腔積液、癲癇發(fā)作、關(guān)節(jié)炎、肺間質(zhì)病變、肺動(dòng)脈高壓、腸道受累、自身免疫性溶血性貧血）、實(shí)驗(yàn)室資料[24 h尿蛋白定量、肌酐、白蛋白、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、總補(bǔ)體溶血活性（CH50）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、抗ds-DNA抗體滴度]及腎組織病理資料。

1.2.2 腎活檢切片標(biāo)本 腎活檢評(píng)估：根據(jù)2003年國(guó)際腎臟病學(xué)會(huì)和腎臟病理學(xué)會(huì)（ISN/RPS）制定的狼瘡性腎炎病理分型標(biāo)準(zhǔn)，有經(jīng)驗(yàn)豐富的兩名病理學(xué)家進(jìn)行病理分型評(píng)估和活動(dòng)性評(píng)分及慢性評(píng)分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理，正態(tài)分布計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P，P）表示，采取Mann-Whitney秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采取χ檢驗(yàn)、連續(xù)性矯正或Fisher確切概率法進(jìn)行比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 aPLs陰性組從出現(xiàn)SLE首發(fā)癥狀到確診LN的持續(xù)時(shí)間與aPLs陽(yáng)性組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。aPLs陰性組和aPLs陽(yáng)性組性別、年齡、腦血管疾病、高血壓病史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組臨床表現(xiàn)比較 aPLs陽(yáng)性組自身免疫性溶血性貧血的發(fā)生率高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組其他腎外表現(xiàn)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組靜脈血栓發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但aPLs陽(yáng)性組血栓發(fā)生在腎靜脈。見(jiàn)表2。

2.3 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 aPLs陽(yáng)性組血清肌酐、24 h尿蛋白定量、抗dsDNA抗體滴度均明顯高于aPLs陰性組，CH50、C3均顯著低于aPLs陰性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組腎組織病理結(jié)果比較 38例LN患者行腎活檢，其中aPLs陽(yáng)性組19例，aPLs陰性組19例。aPLs陽(yáng)性組慢性指數(shù)高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組病理分型比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。aPLs陽(yáng)性組微血栓發(fā)生率高于aPLs陰性組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

在SLE患者中，有30%～40%的患者伴有aPLs陽(yáng)性[5]，與本研究結(jié)果相似。本研究發(fā)現(xiàn)從出現(xiàn)SLE首發(fā)癥狀到確診LN的持續(xù)時(shí)間，aPLs陽(yáng)性組患者較aPLs陰性組患者時(shí)間短，提示aPLs陽(yáng)性L(fǎng)N患者更早就診，可能與其器官損害加重有關(guān)系。既往有研究證實(shí)aPLs可加重SLE的器官損害，且與SLE的疾病活動(dòng)度相關(guān)[6-8]。此外我們的數(shù)據(jù)還提示，aPLs陽(yáng)性組LN患者腦血管疾病的發(fā)生率無(wú)差異。而Sahebari等[9]發(fā)現(xiàn)IgM型aCL是腦血管疾病中最多見(jiàn)的磷脂抗體類(lèi)型[9]。這種研究上的差異可能是由于本研究的樣本量較少所致。

自身免疫性溶血性貧血是SLE的一個(gè)首要表現(xiàn)[10]。Ames等[11]的薈萃分析提示在IgG型aCL和IgM型aCL陽(yáng)性的SLE患者中，自身免疫性溶血性貧血更常見(jiàn)，而在IgG型β2GP1陽(yáng)性的患者中少見(jiàn)。也有研究顯示貧血是LN預(yù)后不良即慢性損害的相關(guān)因素之一[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，aPLs陽(yáng)性組自身免疫性溶血性貧血發(fā)生率較aPLs陰性組高，推測(cè)可能是aPLs陽(yáng)性L(fǎng)N患者腎損傷較重的因素之一。

既往研究發(fā)現(xiàn)合并低補(bǔ)體C3血癥的LN患者腎臟損害更嚴(yán)重[12-13]。本研究結(jié)果顯示aPLs陽(yáng)性組補(bǔ)體C3較低。aPLs通過(guò)誘導(dǎo)補(bǔ)體激活途徑從而導(dǎo)致血栓形成[14]。aPLs陽(yáng)性的SLE患者補(bǔ)體C3、C4較低，補(bǔ)體激活更為明顯，加重腎臟損傷[15]。另外，抗dsDNA抗體早已被納入國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)，與SLE患者的活動(dòng)性相關(guān)，尤其是在腎臟疾病之中。Gheita等[16]發(fā)現(xiàn)抗β2GP1陽(yáng)性的SLE患者ds-DNA水平顯著升高。在本研究中，aPLs陽(yáng)性組患者的抗dsDNA抗體滴度較高，與其結(jié)果一致。這可能與LN的活動(dòng)性有關(guān)，但是在臨床上，有一些LN患者在穩(wěn)定期的抗ds-DNA抗體滴度仍處于一個(gè)高水平狀態(tài)，因此aPLs陽(yáng)性對(duì)LN患者活動(dòng)性的影響仍有待進(jìn)一步研究。

雖然有些研究提示aPLs增加了SLE的器官損害風(fēng)險(xiǎn)，但是aPLs陽(yáng)性對(duì)于腎臟損害的影響仍有爭(zhēng)論。Parodis等[3]發(fā)現(xiàn)IgG型aPLs可導(dǎo)致腎臟功能損害，但aPLs與長(zhǎng)期腎臟預(yù)后之間并沒(méi)有關(guān)聯(lián)。Natejumnong等[4]提出aCL陽(yáng)性與LN無(wú)關(guān)，LA與LN密切相關(guān)，檢測(cè)LA可早期識(shí)別腎臟不良預(yù)后的LN患者。Loizou等[17]發(fā)現(xiàn)aCL水平升高與LN有關(guān)。Ding等[18]則認(rèn)為aCL抗體在增生型狼瘡性腎炎損傷中起作用。Yap等[19]也發(fā)現(xiàn)aPLs增加了腎臟慢性損害的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示aPLs陽(yáng)性組慢性指數(shù)明顯大于aPLs陰性組，也支持aPLs加重SLE腎損害。然而有趣的是，Mehrani等[20]發(fā)現(xiàn)IgM抗β2GP1對(duì)LN和腎臟損害具有保護(hù)作用。之所以出現(xiàn)研究方面的偏差，可能與各個(gè)研究中納入患者的種族、樣本量、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)管理不同有關(guān)。

綜上所述，與aPLs陰性患者相比，aPLs陽(yáng)性L(fǎng)N患者從出現(xiàn)首發(fā)SLE癥狀到確診LN時(shí)間短，自身免疫性溶血性貧血發(fā)生率顯著升高，腎臟病變重且慢性指數(shù)高。然而本研究的樣本數(shù)量有限，需進(jìn)行多中心、大樣本研究以進(jìn)一步研究。另外，由于僅進(jìn)行了回顧性研究，其結(jié)論的準(zhǔn)確性和科學(xué)性尚待應(yīng)用前瞻性隊(duì)列進(jìn)行驗(yàn)證。

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（收稿日期：2021-03-18） （本文編輯：程旭然）