白藜蘆醇藥用價(jià)值的研究進(jìn)展

劉子歌　宋國瑞　張晨　李燕　陳德勝

【摘要】 白藜蘆醇（Resveratrol）是一種具有多種生物活性的多酚化合物，主要存在于漿果和紅葡萄中，主要來源于葡萄、花生、大豆和漿果中。白藜蘆醇在機(jī)體中的生物學(xué)特性取決于各類酶的調(diào)節(jié)，其作為抗腫瘤藥、抗糖尿病藥、抗腫瘤藥、抗氧化劑、抗炎藥、神經(jīng)保護(hù)劑等的有效成分，在醫(yī)藥行業(yè)和化妝品工業(yè)中得到廣泛應(yīng)用，所以未來白藜蘆醇的應(yīng)用前景廣闊。本文綜述了國內(nèi)外白藜蘆醇藥用價(jià)值最新的研究進(jìn)展，為白藜蘆醇的進(jìn)一步開發(fā)與實(shí)際利用提供了理論依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 白藜蘆醇 生物學(xué)活性 藥理作用

Recent Advances in Medicinal Value of Resveratrol/LIU Zige， SONG Guorui， ZHANG Chen， LI Yan， CHEN Desheng. //Medical Innovation of China， 2021， 18（15）： -184

[Abstract] Resveratrol is a polyphenol compound with different biological activities， mainly in berries and red grapes， it is abundant in grapes， peanuts， soybeans and berries. The biological properties of resveratrol depend on the regulation of various enzymes. Due to its wide application in the pharmaceutical industry and cosmetics industry， such as anti-tumour drugs， anti-diabetic drugs， anti-tumour drugs， antioxidants， anti-inflammatory drugs， neuroprotective agents etc， the future application of resveratrol broad prospects. This article summarized the latest research progress on the medicinal value of resveratrol at home and abroad， and provided a theoretical basis for its further development and practical use.

[Key words] Resveratrol Biological activity Pharmacological action

First-author’s address： Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.15.044

白藜蘆醇是一種從植物中提取的天然的非黃酮類多酚化合物，屬于二苯乙烯類化合物?；瘜W(xué)名為3，4，5-三羥基二苯乙烯，分子式為C14H12O3，分子量為228.25 kDa，為無色針狀晶體，難溶于水，易溶于乙醚、氯仿和醇類溶劑等。白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)酚環(huán)通過雙苯乙烯鍵連接在一起的，有順式和反式兩種異構(gòu)體，而后者更穩(wěn)定和更具生物活性。白藜蘆醇主要以順式白藜蘆醇、反式白藜蘆醇、順式白藜蘆醇苷和反式白藜蘆醇苷這四種形式存在。白藜蘆醇目前已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、化妝品、保健品等行業(yè)。白藜蘆醇已被證明在抗氧化、抗炎、抗癌、雌激素、神經(jīng)保護(hù)、心臟保護(hù)、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗衰老、抗糖尿病、抗骨質(zhì)疏松和減肥中的調(diào)節(jié)作用，具有廣泛的生理病理效應(yīng)[1-2]。因此，本文就白藜蘆醇在各種疾病中的作用及發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行綜述。為進(jìn)一步研究白藜蘆醇的藥理作用做一參考。

1 抗癌作用

在1997年Jang等[3]首次提出白藜蘆醇具有抗癌特性，并通過體外實(shí)驗(yàn)闡明了其可能的抗癌機(jī)制?，F(xiàn)有的研究表明它可以抑制包括結(jié)腸癌、肺癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌及甲狀腺癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞的增殖。白藜蘆醇可以分別通過caspase-8介導(dǎo)的死亡受體依賴的胞外途徑和caspase-9介導(dǎo)的線粒體依賴的胞內(nèi)途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。Shimizu等[4]的研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇通過p38 MAP激酶信號途徑誘導(dǎo)人惡性B細(xì)胞的凋亡。白藜蘆醇能夠調(diào)控癌細(xì)胞的細(xì)胞周期中，通過S期阻滯，大量抑制癌細(xì)胞的DNA合成[5]。在結(jié)直腸癌發(fā)生過程中，白藜蘆醇在對白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤蛋白p53、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和絲裂原活化蛋白激酶1的調(diào)控中都有積極作用[6]。

2 抗炎作用

炎癥是當(dāng)機(jī)體受到外來侵害時(shí)所產(chǎn)生的一種生理應(yīng)激反應(yīng)，可分為急性炎癥和慢性炎癥。通常情況下，炎癥是有益的，是人體的自動(dòng)防御反應(yīng)，但如果隨著病程發(fā)展轉(zhuǎn)為慢性，就會對機(jī)體造成損害。環(huán)氧化酶（cyclooxygenase-2，COX-2）是一種常見的炎癥因子，可以通過產(chǎn)生前列腺素激活機(jī)體的炎癥過程。白藜蘆醇可抑制COX-2和其衍生物前列腺素E（prostaglandin E，PGE）及白介素-1、-6、-12、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor，TNF-α）等促炎性細(xì)胞因子[7]。白藜蘆醇還可以通過其他機(jī)制起到抗炎作用，在Pan等[8]構(gòu)建的一個(gè)周圍血管缺血的動(dòng)物模型中，白藜蘆醇可以顯著減弱缺血再灌注后核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器相關(guān)蛋白的表達(dá)。

3 抗菌作用

痤瘡是一種常見的皮膚病，其特征是皮脂腺豐富的區(qū)域出現(xiàn)皮脂溢，形成粉刺、膿皰和丘疹。它是一種由皮脂腺中皮脂的生成、炎癥因子的釋放、角化過度和金葡菌感染等多種因素引起的皮膚病[9]。研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇這一類天然多酚類化合物可以通過抑制引發(fā)痤瘡的關(guān)鍵靶點(diǎn)-雷帕霉素靶蛋白C1（mammalian target of rapamycin，mTOR）緩解痤瘡[10]。過氧化苯甲酰是治療痤瘡最有效的一種非處方抗菌藥物。它能深入毛孔殺滅細(xì)菌，減少皮膚發(fā)炎，但其具有副作用，且需長期使用才有效。白藜蘆醇與過氧化苯甲酰相比，具有更好的體外抗痤瘡作用，是更常用的痤瘡治療藥物[11]。

4 降糖作用

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，在美國，大約有10%的人口患有糖尿病，每年有超過150萬的新病例被確診[12]。白藜蘆醇可以通過抑制引起糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄或?qū)е庐惓Ｒ葝u素途徑蛋白失活從而增加葡萄糖的攝取、利用、儲存和增加細(xì)胞對胰島素的敏感性來減緩糖尿病的進(jìn)展[13]。白藜蘆醇不僅可通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)激活小鼠十二指腸SIRT1逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，還可以激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），增強(qiáng)胰島素敏感性，從而降低肝來源葡萄糖的產(chǎn)生[14]。白藜蘆醇和紫杉醇還具有部分抑制哺乳動(dòng)物α-葡萄糖苷酶的作用，從而發(fā)揮降低餐后葡萄糖濃度的功效[15]。

5 抗氧化作用

活性氧（reactive oxygen species，ROS）是一類含氧的化學(xué)物質(zhì)，降低ROS水平在抗氧化中具有重要意義。白藜蘆醇這類抗氧化劑可以防止或減緩細(xì)胞的氧化損傷，這取決于其自身所具備的氧化還原性質(zhì)以及它們提供電子的能力，此外，白藜蘆醇具有清除ROS的能力[16]。白藜蘆醇在食物中主要以糖基化形式存在，稱為白藜蘆醇苷，其糖基化形式可以防止酶氧化、提高分子的穩(wěn)定性以及增加生物利用度[17]。

6 骨保護(hù)作用

有證據(jù)表明，白藜蘆醇具有成骨和成骨誘導(dǎo)的能力，可以有效促進(jìn)骨愈合[18]。白藜蘆醇是一種Sirtuin 1（SIRT1）激活劑，增加其與BMI-1的結(jié)合，降低其乙酰化形式，從而增加成骨標(biāo)志物，促進(jìn)成骨分化，提高骨代謝[19]。在動(dòng)物研究中，白藜蘆醇治療通過上調(diào)雌激素受體依賴性骨形成蛋白2（BMP-2）增加成骨細(xì)胞的生成，從而減少去卵巢大鼠的骨丟失[20]。在骨中，RANKL由成骨細(xì)胞分泌，并與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞和成熟破骨細(xì)胞上的RANK受體結(jié)合，從而激活破骨細(xì)胞的生成。RANKL在骨質(zhì)疏松癥模型中的顯著上調(diào)，是導(dǎo)致骨吸收的主要原因。在骨質(zhì)疏松模型中，白藜蘆醇通過降低核因子κB配體（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的表達(dá)來抑制骨吸收[21]。

7 心血管保護(hù)作用

在2019年Mohajeri等[22]的調(diào)查中，由心血管疾病導(dǎo)致的死亡率已經(jīng)超過了癌癥?，F(xiàn)在全球大約有4 200萬人受到心血管疾病的困擾。氧化應(yīng)激和炎癥是相互作用的，并且都與心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。因?yàn)樗鼈儠ρ軆?nèi)皮細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙。白藜蘆醇能夠清除過氧化自由基，限制脂質(zhì)過氧化過程[23]。白藜蘆醇還可以降低高脂血癥[24]，因?yàn)樗梢酝ㄟ^改變或抑制血小板聚集和凝血或調(diào)節(jié)脂蛋白代謝來降低心血管風(fēng)險(xiǎn)。此外，還可顯著降低甘油三酯（TG）、極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度蛋白（LDL）[25]，這些都是能夠引起心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

8 胃腸道保護(hù)作用

最近的研究還表明，白藜蘆醇代謝物可能調(diào)節(jié)宿主腸道生態(tài)系統(tǒng)、基因表達(dá)、新陳代謝和免疫系統(tǒng)。白藜蘆醇可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞對細(xì)菌的清除，以調(diào)節(jié)宿主免疫和腸道清除炎癥反應(yīng)的侵入性病原體[26]。在應(yīng)激性胃潰瘍中，白藜蘆醇也可以通過抑制iNOS活性、改善微循環(huán)和清除氧自由基起到保護(hù)胃黏膜的作用[27]。在關(guān)于白藜蘆醇對結(jié)腸炎大鼠抗炎作用的體內(nèi)研究中，觀察到乳桿菌、雙歧桿菌增加，大腸桿菌和腸桿菌的增殖減少。提示白藜蘆醇對結(jié)腸炎的保護(hù)作用可能與乳酸菌的增多有關(guān)，其被腸道微生物通過酶反應(yīng)轉(zhuǎn)化為生物活性改變的代謝物。

9 神經(jīng)保護(hù)作用

阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病都是由于氧化應(yīng)激和促炎性蛋白（β-淀粉樣蛋白和tau蛋白）的合成而引起的神經(jīng)炎癥性疾病，會導(dǎo)致癡呆和/或短期記憶喪失。白藜蘆醇可以減輕腦組織損傷并恢復(fù)SIRT1激活所致的線粒體功能的喪失，與導(dǎo)致神經(jīng)轉(zhuǎn)錄譜改變的酶活性有關(guān)[28]。帕金森病與黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性和神經(jīng)元胞質(zhì)蛋白包涵體與ROS損傷引起的線粒體功能障礙有關(guān)[29]。利用其抗氧化特性，白藜蘆醇可以減弱ROS的形成，對黑質(zhì)多巴胺能細(xì)胞起到神經(jīng)保護(hù)作用，防止其受損，減少魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡[30]。

10 控制體重

肥胖是由于脂肪細(xì)胞肥大和增生引起的脂肪異常堆積和白色脂肪組織的過度生長，這種現(xiàn)象是由能量攝入和消耗之間的長期不平衡引起的，這種不平衡可能導(dǎo)致體脂增加和合并疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如代謝綜合征、一系列癌癥、心臟病，和糖尿病[31]。白藜蘆醇通過下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1C（SREB-1C）、C/EBP-α、激素敏感脂肪酶（HSL）等一系列脂肪因子的表達(dá)，通過上調(diào)與線粒體發(fā)生有關(guān)的基因，降低脂肪細(xì)胞的活力。白藜蘆醇還可以通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)的獲取和吸收代謝的改變改變腸道微生物群的組成來誘導(dǎo)體重下降，抑制肥胖的發(fā)展進(jìn)程[32]。

11 傷口愈合

白藜蘆醇可以促進(jìn)傷口愈合、毛囊生成和膠原沉積[33]。白藜蘆醇可誘導(dǎo)AMP依賴的蛋白激酶[Adenosine 5-monophosphate（AMP）-activated protein kinase，AMPK]途徑，促進(jìn)AMPK這個(gè)傷口愈合介質(zhì)的生成，當(dāng)使用白藜蘆醇對創(chuàng)面進(jìn)行局部用藥時(shí)，可促進(jìn)創(chuàng)面血管床的生成，縮小傷口創(chuàng)面，對傷口瘢痕減少有積極作用[34]。

在過去的幾十年中，由于白藜蘆醇獨(dú)特的生物活性和重要的治療作用，其應(yīng)用已經(jīng)受到了國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。根據(jù)本文的總結(jié)，白藜蘆醇具有抗氧化、抗炎癥、抗腫瘤、骨保護(hù)、降糖以及改善血脂異常的能力。由于其多功能性，白藜蘆醇應(yīng)用廣泛，在醫(yī)藥行業(yè)和化妝品工業(yè)中被用作口服和/或局部外用藥物。此外，白藜蘆醇可以根據(jù)其功效不同，可以作為有效成分加入不同的藥物和化妝品中，但由于其溶解度和生物滲透性較差，可以通過藥物傳遞系統(tǒng)來提高其溶解度和穩(wěn)定性，如脂質(zhì)納米粒、固體分散體等。白藜蘆醇在未來的應(yīng)用中還有廣泛的前景值得去進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

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（收稿日期：2020-10-19） （本文編輯：程旭然）