奧曲肽對高/低風險患者ERCP術后生活質量的影響及其胰腺炎的預防

和慶章　王桂良　龔敏　邱萍　徐林芳　文劍波　肖獻忠　譚斯品

[摘要] 目的 探討奧曲肽對高/低風險患者內鏡逆行性胰膽管造影術（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP）術后生活質量的影響及其胰腺炎（post-ERCP pancreatitis，PEP）的預防作用。 方法 回顧分析我院2011年1月～2019年3月行ERCP治療的患者1184例，根據發(fā)生PEP的風險性，將患者分為PEP高風險和低風險組，兩組再根據是否使用奧曲肽的基礎上再分為奧曲肽亞組和空白對照亞組。分析四組ERCP術后住院成本、ERCP后住院天數、高淀粉酶血癥、PEP、術后6 h、12 h和24 h視覺模擬評分（Visual analogue scale，VAS）、腫瘤壞死因子α（Tumour necrosis Factor-α，TNF-α）、白細胞介素6（Interleukin-6， IL-6），IL-8濃度、并發(fā)癥和副反應的發(fā)生率。 結果 高風險組中，與空白對照組比較，奧曲肽組住院成本、住院時間，奧曲肽組高淀粉酶血發(fā)生率、PEP發(fā)生率顯著性減少，術后6 h、12 h、24 h各時間點VAS疼痛評分顯著性降低，術后6 h、12 h、24 h時間點TNF-α、IL-6和IL-8的濃度顯著性降低，同組內VAS、6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的濃度比較，均依次顯著性降低，并發(fā)癥的發(fā)生率顯著性降低，副反應發(fā)生率顯著性升高。在低風險組中，與空白對照組比較，奧曲肽組住院成本、住院時間、高淀粉酶血發(fā)生率、PEP發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，術后6 h、12 h、24 h VAS疼痛評分顯著性降低，術后6 h、12 h、24 h時間點TNF-α、IL-6和IL-8的濃度顯著性降低，同組內VAS、6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的濃度比較，均依次顯著性降低，兩組均無并發(fā)癥發(fā)生，副反應發(fā)生率顯著升高。 結論 對于PEP高風險患者，奧曲肽可有效減少PEP的發(fā)生率，并改善患者術后生活質量;對于PEP低風險組患者，奧曲肽不能減少PEP的發(fā)生率，但可改善患者術后生活質量。

[關鍵詞] 內鏡逆行胰膽管造影;奧曲肽;胰腺炎;預防

[中圖分類號] R576.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）07-0031-06

Impacts of octreotide on post-ERCP quality of life in high-/low-risk patients and its prevention against post-ERCP pancreatitis

HE Qingzhang1? ?WANG Guiliang1? ?GONG Min1? ?QIU Ping1? ?XU Linfang1? ?WEN Jianbo1? ?XIAO Xianzhong2

TAN Sipin2

1.Department of Gastroenterology， Pingxiang People's Hospital Affiliated to Gannan Medical University， Pingxiang? ?337000， China; 2.Xiangya Hospital Central South University，Changshang? ?410078， China

[Abstract] Objective To investigate impacts of octreotide on quality of life after endoscopic retrograde cholangiopancreatography（ERCP） in high/low-risk patients and its prevention against post-ERCP pancreatitis（PEP）. Methods In this retrospective analysis， 1，184 patients admitted in our hospital from January 2011 to March 2019 underwent ERCP. They were divided into the high-risk PEP group and the low-risk PEP group according to their risks of PEP onset， and further into the octreotide subgroup and the control subgroup according to whether they received octreotide. Cost of hospital admission， days in hospital after ERCR， incidences of post-ERCP hyperamylasemia and PEP， visual analogue scale（VAS） scores at 6， 12 and 24 h after surgery， concentrations of tumour necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6） and IL-8， incidence rates of complications and side effects in the four subgroups were analyzed. Results In the high-risk PEP group， compared with the control subgroup， cost of hospital admission， length of hospital stay， incidence rates of hyperamylasemia and PEP significantly decreased in the octreotide subgroup. Besides， VAS scores and concentrations of TNF-α， IL-6 and IL-8 significantly decreased at 6， 12 and 24 h after surgery in the octreotide subgroup. Intragroup comparisons showed that VAS scores and concentrations of TNF-α， IL-6 and IL-8 progressively decreased at 6， 12 and 24 h after surgery， accompanied by significantly reduced incidence rates of complications and increased rates of side effects. In the low-risk PEP group， there were nonsignificant differences in cost of hospital admission， length of hospital stay and incidence rates of hyperamylasemia and PEP between the two subgroups. However， in comparison with the control subgroup， VAS scores at 6 and 12 h after surgery significantly decreased， and concentrations of TNF-α，IL-6 and IL-8 at 6， 12 and 24 h after surgery significantly decreased in the octreotide subgroup. Intragroup comparisons showed that both VAS scores and concentrations of TNF-α， IL-6 and IL-8 progressively decreased at 6，12 and 24 h after surgery. No complications were found in the two subgroups. The incidence rate of side effects significantly increased. Conclusion For patients with high risks of PEP onset， octreotide can effectively reduce the risk with improved quality of life. For those with low risks of PEP onset， octreotide cannot decrease the risk of PEP onset， but can improve postoperative quality of life.

[Key words] Endoscopic retrograde cholangiopancreatography; Octreotide; Pancreatitis; Prevention

內鏡逆行胰膽管造影術是一項重要的微創(chuàng)技術，廣泛應用于膽道和胰腺等疾病的診斷和治療，具有術后恢復快、創(chuàng)傷小、費用低等優(yōu)點，少數患者會出現并發(fā)癥，如PEP（post-ERCP pancreatitis）、高淀粉酶血癥、十二指腸出血或穿孔、膽道感染、膿毒血癥等，其中最常見的是PEP[1]。預防PEP的主要藥物有蛋白酶抑制劑（生長抑素、奧曲肽、加貝酯和奈莫司他等）[2]和非甾體類抗炎藥物（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs，吲哚美辛、雙氯芬酸和布洛芬等）[3]。很多學者對非甾體類抗炎藥物預防PEP的效果持懷疑態(tài)度，而偏愛蛋白酶抑制劑，其中奧曲肽是國內外應用較廣的藥物[4]，但是在臨床應用中，學者們仍然就奧曲肽的效果展開了熱烈的爭論，大多數學者未將患者分為PEP高風險或低風險亞組，本研究將患者分為PEP高風險或低風險患者，為ERCP（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography）術后是否需應用奧曲肽預防PEP提高參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2011年1月～2019年3月我院行ERCP治療的患者，包括膽總管結石、慢性胰腺炎、Oddi括約肌功能障礙（Sphincter of oddi disfunction，SOD）、惡性膽道狹窄、良性膽道狹窄、不明原因，患者在術前無感染征象，未使用抗生素，腫瘤患者未給予化療藥物。兩組患者分為術后PEP高風險組和術后PEP低風險組。高風險組診斷標準：（1）困難插管（插管時間>15 min或≥10次）;（2）導絲多次進入胰管（≥3次）;（3）導絲胰管占據法，輔助膽管插管;（4）經胰管括約肌切開者;（5）膽管巨大結石（直徑≥2 cm），采用碎石器碎石;（6）造影劑進入胰管;（7）SOD患者;（8）經內鏡下十二指腸乳頭括約肌切開術（Endoscopic sphincterotomy，EST）者[5]。高風險組患者術后分為奧曲肽組和空白組，兩組年齡、性別比例、病因構成比例差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。低風險組患者不具備上述高風險患者的危險因素患者，術后分為奧曲肽組和空白組，兩組年齡、性別比例、病因構成比例差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。排除標準：（1）既往曾行EST患者;（2）術前2周發(fā)生過急性胰腺炎者;（3）術前血清淀粉酶異常或影像學檢查提示胰腺異常者;（4）術前有感染征象患者。

1.2 方法

應用Olympus JF-260V型電子十二指腸鏡，由我院經驗豐富的ERCP醫(yī)護人員完成，造影劑為泛影葡胺，各組患者均于ERCP術前10～15 min予以肌內注射鹽酸哌替啶注射液50 mg，地西泮注射液10 mg，氫溴酸東莨菪堿注射液10 mg。十二指腸鏡插至十二指腸降部，找到十二指腸乳頭，由活檢管道內插入造影導管至乳頭開口部，注入造影劑后行X線攝片，必要時行球囊擴張術或內鏡下十二指腸括約肌切開術，多發(fā)結石及膽道狹窄患者術后行內鏡下鼻膽管引流（Endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）或內鏡下膽道支架引流（Endoscopic retrograde biliary drainage，ERBD）。

1.2.1 空白對照組? 術前僅給予常規(guī)補液，不給予蛋白酶抑制劑或非甾體類抗炎藥物，術后只給予禁食、抗生素、靜脈營養(yǎng)、質子泵抑制劑等常規(guī)治療。

1.2.2 奧曲肽組? 在常規(guī)治療基礎上，術前6 h給予奧曲肽（國藥一心制藥有限公司，批號H20041557）0.1 mg皮下注射，術后在常規(guī)治療的基礎上給予奧曲肽0.25 mg/h泵入，持續(xù)24 h。

1.3 高淀粉酶血癥和PEP的診斷標準

（1）高淀粉酶血癥診斷標準：血淀粉酶增高≥正常3倍，臨床無腹痛癥狀;（2）PEP診斷標準：ERCP術后血淀粉酶≥正常測定值3倍，并伴有持續(xù)腹痛者、白細胞計數升高且CT檢查見胰腺腫脹和周圍滲出甚至胰腺組織液化、壞死等變化[6]。

1.4 觀察指標

1.4.1 VAS評分? 采用VAS評分[7]，評分標準：0分：無痛;1～3分：有輕微的疼痛，能忍受;4～6分：患者疼痛并影響睡眠，尚能忍受;7～10分，患者有漸強烈的疼痛，難以忍受，影響食欲及睡眠。對患者術后6 h、12 h、24 h腹脹腹痛程度進行評價。

1.4.2 住院指標? 統(tǒng)計各組的住院成本、住院天數。

1.4.3 血清學指標? 采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司BS-480全自動生化分析儀分析術前、術后6 h以及術后血淀粉酶濃度，并計算PEP發(fā)生率。采用酶聯免疫吸附法（Enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）（酶標儀為美國Bio-Rad公司產品）測定術前、術后6 h、12 h以及24 h血清中TNF-α、IL-6和IL-8濃度。

1.4.4 并發(fā)癥和副作用發(fā)生率? 除了PEP，ERCP術后其他的并發(fā)癥主要有出血、穿孔。奧曲肽的副作用主要有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣疼痛等。計算各組的并發(fā)癥及副反應的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計學進行統(tǒng)計分析，計量資料均以均數±標準差（x±s）表示，兩組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料以[n（%）]表示，兩組間計數資料組比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用非參數檢驗，重復測量設計的計量資料比較采用重復測量資料的方差分析，各組內多時點間比較用Bonferroni法，每個時點多組間比較使用多元方差分析法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組患者住院成本、住院時間、高淀粉酶血癥和PEP發(fā)生率比較

高風險組中，與空白對照組比較，奧曲肽組住院成本、住院時間、高淀粉酶血發(fā)生率、PEP發(fā)生率減少，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。在低風險組中，與空白對照組比較，奧曲肽組住院成本、住院時間、高淀粉酶血發(fā)生率、PEP發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.2 四組患者VAS疼痛評分比較

高風險組中，與空白對照組比較，奧曲肽組在ERCP術后6 h、12 h、24 h各時間點VAS疼痛評分顯著性降低，同組內6 h、12 h、24 h VAS比較，依次顯著性降低（P<0.05）。見表5。低風險組中，與空白對照組比較，奧曲肽組在ERCP術后6 h、12 h VAS疼痛評分顯著性降低，同組內6 h、12 h、24 h VAS比較，依次顯著性降低（P<0.05）。見表6。

2.3 四組患者炎癥因子比較

高風險組中，空白對照組與奧曲肽組術前TNF-α、IL-6和IL-8的濃度較低且差異無統(tǒng)計學意義，術后空白對照組與奧曲肽組均升高，與空白對照組比較，奧曲肽組術后6 h、12 h、24 h時間點TNF-α、IL-6和IL-8的濃度顯著性降低，同組內6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的濃度比較，均依次顯著性降低。見表7。低風險組中，空白對照組與奧曲肽組術前TNF-α、IL-6和IL-8的濃度較低，且差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。術后空白對照組與奧曲肽組均升高，與空白對照組比較，奧曲肽組術后6 h、12 h、24 h時間點TNF-α、IL-6和IL-8的濃度顯著性降低，同組內6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的濃度比較，均依次顯著性降低（P<0.05）。見表8。

2.4 其他并發(fā)癥和副反應分析

在高風險組中，與空白對照組相比，奧曲肽組的并發(fā)癥（出血、出血量、穿孔）發(fā)生率顯著性降低，副反應（眩暈、嘔吐、惡心）發(fā)生率增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表9。在低風險組中，空白對照組和奧曲肽組的并發(fā)癥（出血、出血量、穿孔）發(fā)生率均為0、奧曲肽組副反應發(fā)生率（眩暈、嘔吐、惡心）增加，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表10。

3 討論

ERCP術是國內外廣泛應用于各種胰腺和膽道疾病的診斷和治療手段，隨著科學技術的發(fā)展，安全性不斷提高，但仍有少數患者發(fā)生PEP[8]。PEP發(fā)生的原因有：（1）電切刀切開十二指腸乳頭肌時熱灼傷;（2）導管多次進入膽總管導致乳頭及胰管括約肌水腫及損傷;（3）電凝止血導致熱損傷;（4）球囊擴張膽總管導致膽總管損傷、水腫;（5）碎石器碎石導致膽管水腫、損傷;（6）殘留結石導致膽總管梗阻、水腫;（7）導絲或造影劑進入胰管;（8）上消化道細菌隨導管或導絲進入膽管或胰管[9]。上述因素損傷后引發(fā)級聯反應，蛋白水解酶、淀粉酶、脂肪酶釋放，導致胰腺自身消化、腺泡分泌，炎癥因子釋放，進一步導致急性胰腺炎[10]。部分學者證明非甾體類抗炎藥能預防PEP，而且有高質量的論文發(fā)表證實有效[11，12]，但是部分學者研究并發(fā)表過高質量論文證明無效[13，14]，而蛋白酶抑制劑生長抑素和奧曲肽效果更穩(wěn)定，兩組藥物屬于同類藥物，作用機制相近。奧曲肽是人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，其藥理作用與生長抑素相似，但作用持續(xù)時間更長，且有下面優(yōu)點：（1）價格更低;（2）單支包裝劑量小，使用方便;（3）注射方式靈活，可皮下注射或靜脈泵入;（4）農村醫(yī)保也能報銷，更適合于農村患者。奧曲肽抑制PEP的作用機制有：抑制胰腺外分泌功能，減少消化酶的分泌，抑制膽囊收縮素的生成，改善患者的膽管功能，減少患者的內臟血流，抑制細菌的侵入[15]。

既往很多學者在研究藥物預防PEP時，未將患者細分為低風險PEP患者和高風險PEP患者，這樣高風險患者和低風險患者之間的因素會互相干擾，導致假陽性及假陰性結果的產生，大部分學者僅僅觀察預防術后PEP的效果，而未觀察對患者生活質量的影響。本研究為了排除高風險患者和低風險患者的相互干擾，將患者分為高風險PEP和低風險PEP組的基礎上，再分別將兩組分為空白對照組和奧曲肽組。由于插管等機械損傷或細菌感染導致炎癥因子釋放，所以高風險組和低風險組患者ERCP術后TNF-α、IL-6和IL-8的濃度均升高，與空白對照組相比，奧曲肽組術后6 h、12 h、24 h時間點TNF-α、IL-6和IL-8的濃度顯著性降低，同組內VAS、6 h、12 h、24 h TNF-α、IL-6和IL-8的濃度比較，均依次顯著性降低，說明奧曲肽能降低炎癥因子，從而促進患者恢復，減少了住院時間，從而減少了患者住院成本。由于ERCP的手術操作能導致P物質、γ-氨基丁酸（GABA）、β-內啡肽（β-EP）、兒茶酚胺、5-羥色胺、組織胺等神經遞質釋放，刺激痛覺神經元，導致術后腹痛發(fā)生，而奧曲肽能減少神經遞質釋放，所以高風險組和低風險組中，與空白對照組相比，奧曲肽組的患者術后腹痛均減輕，患者的生活質量評分和生活自理能力提高。因為奧曲肽能促進血管收縮，減少出血，減少穿孔，所以高風險組奧曲肽組的出血發(fā)生率、出血量、穿孔發(fā)生率顯著降低，高風險組中，與空白對照組相比，奧曲肽組術后出血發(fā)生率、出血量、穿孔發(fā)生率顯著性降低。由于在低風險組中，PEP的發(fā)生率和并發(fā)癥發(fā)生率本來就很低，患者容易恢復，住院時間短，所以與空白對照組相比，奧曲肽組住院成本、住院時間、高淀粉酶血發(fā)生率、PEP發(fā)生率差異、并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。高風險組和低風險組中，奧曲肽組均較空白對照組的藥物副反應發(fā)生率顯著性增加，但副反應癥狀輕微，未影響治療過程，可見安全性較好。本研究采用術前6 h皮下注射一次奧曲肽，術后持續(xù)泵入的方案，由于術前應用奧曲肽能舒張oddi括約肌，減輕了ERCP的插管難度，縮短了插管時間，也減少了插管造成的乳頭水腫，保持了ERCP術后胰管流出道通暢作用，術后能促進膽汁和胰液排出，從而降低了胰管內和胰實質內的壓力，亦縮短了胰腺組織與活性酶的接觸，減少了胰腺損傷，從而減少了ERCP術后疼痛和PEP的發(fā)生。

綜上所述，對于PEP高風險患者，奧曲肽可有效降低術后PEP、出血和穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生率，提高患者的治療效果以及生活質量評分，可以減少住院成本、住院時間、減輕插管困難、減輕術后腹痛、減輕炎癥因子釋放、減少并發(fā)癥的發(fā)生。對于低風險組患者，奧曲肽對PEP的發(fā)生率和術后并發(fā)癥無影響，但能減輕插管困難、減輕患者術后腹痛，促進炎癥因子消失、改善患者術后生活質量。

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（收稿日期：2019-11-21）