小兒腹部炎性肌纖維母細(xì)胞瘤診治探討

胡嘉健 黃一晉 韓建宇 常曉峰 王煥民

炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(inflammatory myofibroblast tumor,IMT)也曾被稱(chēng)作炎性假瘤，由分化的肌纖維母細(xì)胞性梭形細(xì)胞組成，是一種伴有大量漿細(xì)胞和(或)淋巴細(xì)胞的間葉性腫瘤[1]。目前病因尚不明，無(wú)特異性癥狀，可發(fā)生于全身任何部位，較多發(fā)生于肺部[2]。由于其部位特點(diǎn)，關(guān)于兒童腹部IMT的研究較為少見(jiàn)，部分病例難治且易于復(fù)發(fā)。本研究收集2006—2018年由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科收治的18例手術(shù)病理確診為腹部IMT患兒的臨床資料，分析與總結(jié)其臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)診斷、外科治療方法及預(yù)后等情況，旨在提高其診治水平。

材料與方法

一、研究對(duì)象

分析2006—2018年由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腫瘤外科收治的18例手術(shù)病理確診為腹部IMT患兒的臨床資料，其中男童11例，女童7例，發(fā)病年齡1～89個(gè)月，平均28.4個(gè)月，2例病灶為多發(fā)，其余病灶為單發(fā)。所有病例術(shù)前均經(jīng)超聲定位，部分行CT或MRI檢查。病灶位于腹膜后者2例及腹部多灶病變者2例予化療及手術(shù)治療，其余患兒均經(jīng)單純手術(shù)切除治療。單純手術(shù)治療者中8例術(shù)中重建消化道，其他6例僅行腫瘤全切術(shù)。18例患兒的性別、年齡、首發(fā)癥狀及體征、腫瘤侵犯位置、腫瘤大小、治療方式、有無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移見(jiàn)表1。

表1 18例患兒臨床特征、治療方式及預(yù)后Table 1 Clinical characteristics,treatments and prognoses of 18 children病例性別起病月齡首發(fā)體征及癥狀腫瘤侵犯位置腫瘤大小(cm3)手術(shù)治療方式是否化療有無(wú)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移1男22排尿困難大網(wǎng)膜5.2×4.8×4.5全切否無(wú)2男12腹部包塊、發(fā)熱大網(wǎng)膜9×7×6全切否無(wú)3女28腹部包塊、發(fā)熱大網(wǎng)膜7×6×5全切否無(wú)4男42發(fā)熱回腸系膜6.5×4×5.5腸切除腸吻合術(shù),全切否無(wú)5男5發(fā)熱、腹瀉回腸系膜9×7.5×4腸切除腸吻合術(shù),全切否無(wú)6男6腹部包塊、發(fā)熱回腸系膜6×3.5×3腸切除腸吻合術(shù),全切否無(wú)7男28腸套疊回腸系膜2.4×2.1×0.9腸切除腸吻合術(shù),全切否無(wú)8男14腹部包塊回盲部腸系膜14×13×10全切否無(wú)9女42腹痛、嘔吐回盲部腸系膜6.8×3.6×5.7全切否無(wú)10男10無(wú)乙狀結(jié)腸系膜4.5×3.5×1.5全切否無(wú)11女3排便困難直腸周?chē)?.5×5.8×5.7造瘺術(shù),直腸肛門(mén)成形術(shù),全切否無(wú)12女62黃疸胰腺頭部3.2×2.8×4.7胰頭十二指腸切除術(shù),全切否無(wú)13女29腹部腫物肝左葉5×4.5×4全切否無(wú)14男54發(fā)熱肝左葉6.5×5×5全切否無(wú)15男13腹部膨隆腹膜后14.6×10.8×18.6全切是無(wú)16女1黃疸腹膜后14.6×10.8×18.6開(kāi)腹活檢,膽道外引流是術(shù)后3個(gè)月死于消化道感染17女89腸套疊回腸系膜、闌尾、大網(wǎng)膜、結(jié)腸腸壁全層,輸尿管最小者1×0.8×0.8最大者5×4×3腸切除腸吻合術(shù),輸尿管膀胱再植術(shù),全切是家屬拒絕繼續(xù)治療,失訪18男52貧血小腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸中段、肝門(mén)最小者3×1.2×1最大者8×4.5×3.3腸切除腸吻合術(shù),全切是右側(cè)胸腔轉(zhuǎn)移

二、診療過(guò)程

患兒入院診療流程及治療方案見(jiàn)圖1，化療方案均首選VAC方案(長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、放線菌素D)。手術(shù)后病理標(biāo)本均經(jīng)4%甲醛溶液固定，常規(guī)制片，經(jīng)HE染色及免疫組化標(biāo)記，由兩位病理科醫(yī)生作出診斷。免疫組化標(biāo)記物包括平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle actin,SMA)、波形蛋白(vimentin)、結(jié)蛋白(desmin)、間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)、增殖細(xì)胞核抗原(Ki-67)和S-100。

三、隨訪方法

術(shù)后采用電話及門(mén)診方式隨訪，復(fù)查以超聲檢查為準(zhǔn)。

圖1 炎性肌纖維母細(xì)胞瘤診療流程

Fig.1 Diagnosis and treatment of inflammatory myofibroblast tumor

結(jié) 果

一、臨床表現(xiàn)

本研究中IMT起自腹部各部位，18例中全身癥狀包括小細(xì)胞低色素貧血7例(38.9%)及發(fā)熱6例(33.3%)。2例腹部彌漫病變，分別累及回腸系膜、闌尾、大網(wǎng)膜、結(jié)腸腸壁全層、輸尿管以及小腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸中段、肝門(mén)，其余16例均為單發(fā)腫瘤。11例單發(fā)病灶發(fā)生于消化道及周?chē)的?，其中發(fā)生在回腸系膜者(含回腸)4例，回盲部腸系膜2例，乙狀結(jié)腸系膜1例，大網(wǎng)膜3例和直腸1例，主要表現(xiàn)有局部包塊、腸套疊、排尿困難、排便困難等；2例腫瘤發(fā)生在腹膜后間隙，表現(xiàn)為梗阻性黃疸和腹部膨??；1例發(fā)生于胰腺頭部，亦導(dǎo)致黃疸；另2例起源于肝臟，分別引起腹部包塊和持續(xù)發(fā)熱，具體詳見(jiàn)表1。所有病例無(wú)傳染病史、風(fēng)濕疾病史或其他惡性腫瘤治療史。單發(fā)腫瘤體積最小者2.4 cm×2.1 cm×0.9 cm，來(lái)源于距離回盲部30 cm小腸處；腫瘤體積最大18 cm×16 cm×8 cm，重1 370 g，來(lái)源于腹膜后間隙(圖2)。

二、腫瘤標(biāo)志物與影像學(xué)特征

甲胎蛋白(Alpha-fetoprotein，AFP)、神經(jīng)元特異性希醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)等兒童常見(jiàn)實(shí)體腫瘤標(biāo)志物未見(jiàn)異常。18例均行超聲檢查，12例表現(xiàn)為低回聲，占66.6%(12/18)，其余為囊實(shí)混合回聲，邊界清楚或不清；12例可見(jiàn)明顯豐富血供，占66.6%(12/18)，其余血供不明顯；15例行CT(含增強(qiáng))檢查，9例可見(jiàn)明顯或不均勻增強(qiáng)，占60%(9/15)。2例行MRI平掃檢查提示為不規(guī)則軟組織包塊影，并可侵犯周?chē)芗捌鞴?圖3)。

三、治療方法

18例均行開(kāi)放手術(shù)治療，并清除可疑淋巴結(jié)。1例病變位于腹膜后的患兒(No.15)穿刺后于當(dāng)?shù)卮_診為腎母細(xì)胞瘤，隨即予以長(zhǎng)春地辛及表阿霉素化療，未見(jiàn)明顯療效，遂于我院行腫瘤完整切除術(shù)。另1例腹膜后病變的3月齡患兒(No.16)由于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高僅行膽道外引流及活檢術(shù)，術(shù)后按VAC規(guī)律化療(長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、放線菌素D)。根據(jù)術(shù)中腫瘤與消化道及血管的毗鄰關(guān)系確立是否行消化道重建。所有開(kāi)放手術(shù)中含胰頭十二指腸切除術(shù)1人次和腸切除吻合術(shù)6人次。病變位于直腸者先于當(dāng)?shù)匦心c造瘺術(shù)，后于我院行關(guān)瘺、腫瘤切除術(shù)及肛門(mén)直腸成形術(shù)。1例腹部彌漫性病變患兒(No.18)于當(dāng)?shù)丶拔以汗残?次腫瘤肉眼全切及消化道重建術(shù)，術(shù)后均出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，共予以10周期的化療(VAC方案)；另1例腹部侵犯多部位IMT患兒(No.17)于當(dāng)?shù)匦虚_(kāi)腹活檢，后于我院行2次腫瘤肉眼全切及消化道、泌尿系統(tǒng)重建術(shù)，術(shù)后腫瘤亦復(fù)發(fā)，繼予以6周期的化療(VAC方案)，后家屬拒絕治療。

四、病理檢查結(jié)果

術(shù)后病理報(bào)告均為炎性肌纖維母細(xì)胞瘤。大體標(biāo)本直觀表現(xiàn)為實(shí)性，質(zhì)稍韌或軟，切面灰白、灰黃或灰粉，局部可呈編織狀，腹部多部位IMT可呈結(jié)節(jié)狀。HE染色下可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞呈短梭形或橢圓形，間質(zhì)可見(jiàn)多量淋巴組織及漿細(xì)胞等炎性浸潤(rùn)，部分可見(jiàn)玻璃樣變(圖4)、黏液樣變或大片狀出血壞死。3例存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，6例腫瘤侵犯腸壁(程度由部分累及至侵犯全層不等)。免疫組化陽(yáng)性率分別如下：平滑肌肌動(dòng)蛋白SMA為91.7%，vimentin為83.3%，desmin為72.7%，ALK為54.5%。Ki-67陽(yáng)性率為3%～30%，中位數(shù)8%，S-100陰性者占87.5%。

圖2 病例15腹部CT增強(qiáng)圖 右側(cè)腹膜后見(jiàn)巨大囊實(shí)性占位性病變，邊界清晰，CT值為13～33 Hu，增強(qiáng)后瘤灶內(nèi)實(shí)性成分明顯強(qiáng)化，囊性成分無(wú)強(qiáng)化。瘤灶內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)迂曲動(dòng)脈分支血管影。右腎位于瘤灶左前上方，并腎軸旋轉(zhuǎn)，腎門(mén)朝后，右腎動(dòng)靜脈走行于瘤灶左側(cè)緣，腎實(shí)質(zhì)強(qiáng)化尚均勻，皮質(zhì)連續(xù)。腹主動(dòng)脈受壓略向左后移位圖3病例16腹部核磁共振平掃圖 MRI平掃見(jiàn)上腹部胰腺區(qū)偏右不規(guī)則軟組織包塊，侵及肝門(mén)，包繞腹腔干及其分支、腸系膜上動(dòng)靜脈及門(mén)靜脈。肝門(mén)部見(jiàn)囊狀長(zhǎng)T2信號(hào)-擴(kuò)張的膽管不除外，余肝內(nèi)外膽管未見(jiàn)擴(kuò)張，膽囊增大、膽囊管扭曲圖4病例16病理切片鏡下圖(HE,×400)

Fig.2 CT-enhanced phase of abdominal mass of No.15Fig.3 Abdominal MRI scan of Case No.16Fig.4 Pathological section of Case No.16 (HE,×400)

五、隨訪及預(yù)后

1例腹部彌漫IMT的患兒(No.17)出院后家屬拒絕治療并失訪，預(yù)測(cè)存活概率較?。?例腹膜后病變僅行活檢及化療的患兒(No.16)于活檢術(shù)及化療后3個(gè)月死于消化道感染；其余16例經(jīng)常規(guī)門(mén)診及電話隨訪4～29個(gè)月未見(jiàn)死亡或術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，其中含1例彌漫腹部IMT病灶患兒(No.18)帶瘤存活，但目前放棄治療，并發(fā)現(xiàn)左胸部疑似轉(zhuǎn)移。

討 論

IMT是一種少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)多樣、病因不明的軟組織腫瘤，多見(jiàn)于兒童和青年人群[3]。盡管目前普遍認(rèn)為肺部是IMT最多見(jiàn)的部位，但亦有研究提示兒童腹部IMT在兒童炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤(inflammatory myofibroblastic tumors,IMTs)中占比較高[4]。有研究認(rèn)為該病起因于感染、創(chuàng)傷或手術(shù)后的過(guò)度炎癥反應(yīng)，亦可能與其他惡性腫瘤或自身免疫性疾病有關(guān)[5]。自1939年首次由Brunn等[6]報(bào)道以來(lái)，該病由于病理表型的多樣曾被多次更名為漿細(xì)胞肉芽腫、孤立性肥大細(xì)胞肉芽腫、炎性纖維肉瘤、炎性假瘤等。直至2002年，世界衛(wèi)生組織軟組織腫瘤國(guó)際組織學(xué)分類(lèi)專(zhuān)家組建議將炎性肌纖維母細(xì)胞瘤定義為“由分化的肌纖維母細(xì)胞性梭形細(xì)胞組成的，常伴大量漿細(xì)胞和(或)淋巴細(xì)胞的一種腫瘤”[1]。

文獻(xiàn)報(bào)道IMT較多見(jiàn)于男性，本研究結(jié)果與之類(lèi)似[4]。該病臨床表現(xiàn)不一，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括不明原因的發(fā)熱、易疲勞和體重下降。疾病癥狀大多也與腫瘤所在位置有關(guān)，例如原發(fā)于肺部者可引起咳嗽、咯血、氣短等，原發(fā)于腹部可引起腹痛、腹脹、發(fā)熱及腹部腫塊等[7]。本項(xiàng)研究中腫瘤涉及腹部器官較多，含肝臟、胰腺等罕見(jiàn)部位，除發(fā)熱、貧血、腹部包塊等常見(jiàn)癥狀外，腹部IMT可能引起梗阻性黃疸，排尿、排便困難，甚至繼發(fā)性腸套疊等罕見(jiàn)癥狀。因此，當(dāng)臨床上病例出現(xiàn)上述類(lèi)似體征時(shí)，應(yīng)考慮IMT。IMT體積也因部位而異，腹膜后IMT少見(jiàn)且癥狀無(wú)明顯特異性，但由于腹膜后解剖空間較大，因此發(fā)生于其中的IMT也往往較大，部分病例難以全切，有時(shí)亦可繼發(fā)患側(cè)腎積水等[8]。

本病缺乏特異性的腫瘤標(biāo)志物，常見(jiàn)兒童腫瘤標(biāo)志物如AFP、NSE等往往在正常范圍內(nèi)。術(shù)前主要依靠超聲、CT和MRI等影像學(xué)檢查來(lái)診斷。超聲檢查下，IMT可有清楚邊界、形態(tài)較規(guī)則、低回聲為主的表現(xiàn)，部分可表現(xiàn)為囊實(shí)性回聲，血流信號(hào)可不豐富[9]。CT及MRI檢查常無(wú)特異性，CT平掃下多為等或低密度軟組織腫塊，邊界清楚或不清楚，部分內(nèi)部可見(jiàn)片狀低密度壞死區(qū)，增強(qiáng)像中腫瘤可均勻或不均勻增強(qiáng)，或僅邊緣增強(qiáng)[10]。炎性細(xì)胞和纖維組織的組成不同可影響MRI序列的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)和信號(hào)強(qiáng)度[7]。與之類(lèi)似，PET/CT中放射性藥物FDG的聚集程度亦因腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)組成、炎性細(xì)胞比例及活化程度的不同而變化。具有異型細(xì)胞核或增殖指數(shù)較高的腫瘤對(duì)于FDG的攝取較強(qiáng)，而增殖指數(shù)低或Ki-67陰性的腫瘤細(xì)胞則攝取能力相對(duì)較低。這對(duì)于原發(fā)腫瘤、局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)具有重要價(jià)值[11]。此外，有研究認(rèn)為影像學(xué)中病變周?chē)班徑M織出現(xiàn)炎性改變有利于IMT的診斷[12]。

腹部IMT具有自愈傾向，此類(lèi)情況尤其多見(jiàn)于肝臟病變，觀察療法對(duì)于腹部IMT可能有效[13]。但結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，開(kāi)腹手術(shù)仍為絕大多數(shù)腹部單發(fā)IMT的首選且有效的治療方式，但有個(gè)別病例于術(shù)后發(fā)生感染等并發(fā)癥而死亡[14]。本研究中所有患兒經(jīng)開(kāi)腹手術(shù)活檢或治療。說(shuō)明腫瘤完整切除并酌情行消化道重建在兒童單病灶腹部IMT的治療中耐受性較好，且不易復(fù)發(fā)。Stefanie等[15]報(bào)道3例IMT術(shù)后死亡患兒均由于不完全切除所致，占7.9%，但亦有3例患兒(腫瘤直徑<5 cm，ALK陰性)存在鏡下殘留但隨訪未見(jiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)。本研究中1例來(lái)源于腹膜后的IMT患兒死亡，考慮與患兒年齡小、抵抗力差及營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)。本病目前尚無(wú)確切的標(biāo)準(zhǔn)化化療方案，但有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)于無(wú)法全切的腫瘤術(shù)后化療可改善預(yù)后。對(duì)于彌漫性IMT，多結(jié)節(jié)或不明確的邊界往往提示其局部侵襲性強(qiáng)，且復(fù)發(fā)率約是單發(fā)病灶的6倍(35%vs.6%)[16]。對(duì)于腹部多部位或彌漫性IMT病變暫無(wú)明確治療方案。Müller等[17]的經(jīng)驗(yàn)提示術(shù)前VCD化療方案療效較好。長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶、順鉑、異環(huán)磷酰胺和依托泊苷等藥物曾被用于該病的化療，但效果各異[18]。Inadomi等[19]曾報(bào)道1例腸系膜來(lái)源、伴胸腹主動(dòng)脈旁及鎖骨上轉(zhuǎn)移的IMT病例，經(jīng)阿霉素和異環(huán)磷酰胺4周期的聯(lián)合化療，腫瘤體積縮小50%。Ming等[20]對(duì)1例腹膜IMT術(shù)后復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移者使用表柔比星、達(dá)卡巴嗪、多西他賽聯(lián)合化療方案，復(fù)發(fā)病灶未繼續(xù)進(jìn)展。此外，大劑量糖皮質(zhì)激素及非甾體類(lèi)抗炎藥(尤其是環(huán)氧化酶Ⅱ抑制劑)也被用于難治及復(fù)發(fā)性的IMT，這類(lèi)藥物有助于通過(guò)3種不同的機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤性炎性腫塊的消退： ①抑制血管內(nèi)皮促生長(zhǎng)因子的促增殖作用； ②直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞的活化、增殖； ③抗細(xì)胞因子作用[21]。本研究中病例均使用較溫和的VAC方案，但其治療效果不顯著，與文獻(xiàn)相符，非甾體類(lèi)藥物的療效有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

隨著精準(zhǔn)治療的推進(jìn)，靶向抑制劑等藥物可有助于IMT的治療。約50%的IMT腫瘤攜帶有染色體2p23上的ALK基因重排。James等[22]通過(guò)對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，難治性的ALK陽(yáng)性患者經(jīng)靶向抑制劑克唑替尼治療后可獲得部分緩解，而ALK陰性患者未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。Yael等[23]對(duì)兒童IMT患者使用克唑替尼治療后，86%(12/14)的患兒得到了部分緩解或完全緩解，療效顯著。Nagumo等[24]對(duì)膀胱IMT患者輔助性使用克唑替尼，使腫瘤縮小，以此為膀胱部分切除贏得了時(shí)機(jī)。此外，Kentaro等[25]研究膀胱IMT時(shí)還首次發(fā)現(xiàn)了與ALK相關(guān)的新基因融合HNRNPA1-ALK，對(duì)于新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和疾病的進(jìn)展研究具有意義。

腹部IMT的診斷完全依靠病理檢查。鏡下形態(tài)主要為梭形的纖維母細(xì)胞與肌纖維母細(xì)胞混合增生，間質(zhì)見(jiàn)大量炎細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，可見(jiàn)不同程度的玻璃樣變及多量細(xì)小血管形成的黏液疏松背景。Coffin[26]通過(guò)觀察將肺外IMT分為3種組織學(xué)類(lèi)型，即： ①黏液型，以黏液、血管、炎癥細(xì)胞為主，類(lèi)似結(jié)節(jié)性筋膜炎； ②梭形細(xì)胞密集型，以梭形細(xì)胞為主，夾雜炎癥細(xì)胞，類(lèi)似纖維組織細(xì)胞瘤； ③纖維型，以致密成片的膠原纖維為主，類(lèi)似瘢痕組織。術(shù)后免疫組化結(jié)果對(duì)明確診斷具有輔助作用。免疫組化中的SMA、vimentin、desmin彌漫或灶性呈陽(yáng)性，S-100呈陰性對(duì)于診斷IMT有意義，本研究中ALK陽(yáng)性率54.5%，接近于Coffin等[26]報(bào)道的56%，亦支持IMT呈ALK陽(yáng)性?xún)A向發(fā)生于兒童及青少年患者。單發(fā)病灶者經(jīng)完整切除后預(yù)后較好，且定期復(fù)查暫未見(jiàn)復(fù)發(fā)或新轉(zhuǎn)移灶，但有報(bào)道復(fù)發(fā)多發(fā)生于術(shù)后1年，且部分病例可在術(shù)后9年復(fù)發(fā)[27]。而本研究中單發(fā)病灶切除術(shù)后最大隨訪時(shí)間為29個(gè)月，不能完全排除遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)可能，因而需要繼續(xù)定期隨訪。

綜上，腹部IMT常見(jiàn)于腸系膜，也可來(lái)源于肝臟、胰腺、腹膜后等罕見(jiàn)部位，不同部位的病變可能引起不同癥狀。CT及超聲等影像學(xué)檢查有利于定位和診斷，但目前尚未發(fā)現(xiàn)明確的特異性。腹部單發(fā)病變大部分可以經(jīng)手術(shù)完整切除治愈，部分結(jié)合消化道重建術(shù)，整體預(yù)后較好，但需要長(zhǎng)期隨訪。對(duì)于患有彌漫性腹部病變的難治性病例的綜合治療方案亟待經(jīng)驗(yàn)積累及進(jìn)一步研究。