西那卡塞聯(lián)合骨化三醇對(duì)維持性血液透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的療效

齊雪婷，馬志剛，盧守燕，趙慧，錢 睿，黃軍悅

(甘肅省人民醫(yī)院 腎內(nèi)科，甘肅 蘭州 730000)

近年來(lái)，血液透析(HD)技術(shù)不斷成熟與完善，HD患者的生命得以延長(zhǎng)，但維持性血液透析(MHD)患者心腦血管疾病的發(fā)生率及病死率仍較高，這嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及生存期。而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)又是導(dǎo)致HD患者發(fā)生心腦血管疾病的主要原因，也是導(dǎo)致患者病死率增高的重要原因。全段甲狀旁腺激素(iPTH)高的患者總病死率及心血管病死率明顯升高[1]。研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者伴SHPT的發(fā)生率不斷增加[2]。因此，盡早治療MHD并發(fā)的SHPT可改善MHD患者的生存質(zhì)量和預(yù)后[3]。隨著新藥開(kāi)發(fā)和臨床研究實(shí)踐的不斷深入，西那卡塞于2015年在我國(guó)上市，該藥為鈣敏感受體激動(dòng)劑(CaSR)，不但顯著降低患者iPTH和血清鈣、磷，而且可改善患者預(yù)后，減少手術(shù)切除甲狀旁腺的比例[4]。骨化三醇是傳統(tǒng)用于SHPT的經(jīng)典藥物，但對(duì)于高鈣、鈣磷乘積大于55 mg2/dl2的患者作用受限[5]，而隨著鈣敏感受體激動(dòng)劑西那卡塞的問(wèn)世，使許多重度甲狀旁腺亢進(jìn)的患者通過(guò)非手術(shù)治療就可取得較好的療效[4]。本研究旨在采用西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇對(duì)MHD伴SHPT的患者進(jìn)行治療，觀察其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2015年11月至2017年1月在我院血液凈化中心行MHD伴SHPT的76例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均同意參加本研究；②行HD治療3個(gè)月以上且規(guī)律HD；③年齡在18～65歲；④HD時(shí)血流量220～300 ml/min；⑤無(wú)殘存腎功能；⑥均符合SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月合并感染性疾病者；②對(duì)西那卡塞及其成分有過(guò)敏現(xiàn)象者；③原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥者；④重度肝功能不全者；⑤預(yù)期壽命不超過(guò)6個(gè)月者；⑥血清鈣濃度<2.10 mmol/L。將76例患者隨機(jī)分為兩組，每組各38例。兩組在性別、年齡、透析齡等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。兩組基線期Hb、Alb、尿素清除指數(shù)(Kt/V)、尿素清除率(URR)、血清鈣、磷、鈣磷乘積及全段甲狀旁腺激素(iPTH )水平方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1 。所入組的患者在治療過(guò)程中均常規(guī)服用降壓藥、促紅細(xì)胞生成素、鐵劑等藥物，分別比較治療6月后對(duì)SHPT的治療效果。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 觀察組為西那卡塞組，給予鹽酸西那卡塞(蓋平，協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) H20140508)口服，初始劑量為25 mg/d，餐后整片吞服，之后每3周調(diào)整1次劑量，最大劑量不超過(guò)75 mg/d。對(duì)照組為西那卡塞聯(lián)合骨化三醇，在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加服骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150011)0.25 μg/d，之后每3周調(diào)整1次劑量，最大不超過(guò)0.5 μg/d。兩組均采用低磷飲食，均給予碳酸氫鹽透析，常規(guī)低分子肝素抗凝，透析液鈣離子濃度為1.5 mmol/L。

1.3隨訪觀察 隨訪觀察6個(gè)月。治療前和治療后6個(gè)月分別化驗(yàn)血常規(guī)、生化全項(xiàng)、iPTH。監(jiān)測(cè)指標(biāo)均送我院檢驗(yàn)科行常規(guī)化驗(yàn)。并計(jì)算鈣磷乘積及Kt/V、URR值。

1.4療效評(píng)價(jià) 根據(jù)治療前后6個(gè)月患者的血清iPTH水平變化幅度進(jìn)行效果評(píng)價(jià)[7]，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①顯效：治療后，血清iPTH水平下降幅度≥75%；②有效：治療后，血清iPTH水平下降幅度25%～74%；③無(wú)效：治療后，血清iPTH水平下降幅度<25%或出現(xiàn)升高。以“顯效”和“有效”的例數(shù)占本組總例數(shù)的比例計(jì)算臨床有效率。

2 結(jié) 果

2.1血Hb、Alb、BUN，SCr、Kt/V及URR的比較 治療后，兩組患者Hb、Alb、BUN、SCr、Kt/V及URR水平較治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.2血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP的比較 治療后，兩組血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP較治療前比較明顯下降(P<0.05)；治療后，觀察組血鈣高于對(duì)照組(P<0.05)；治療后，觀察組ALP水平下降較對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者Hb、Alb、BUN、SCr、Kt/V及URR水平變化

表3 兩組血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP變化

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3臨床有效率比較 觀察組有效率顯著高于治療組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組療效比較[例(%)]

2.4不良反應(yīng) 兩組均有患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。對(duì)照組應(yīng)用西那卡塞的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)血清鈣明顯降低，2例SHPT患者因嚴(yán)重低鈣調(diào)整西那卡塞劑量。另外有3例出現(xiàn)胃腸道不適，惡心嘔吐癥狀明顯，經(jīng)調(diào)整藥物服用時(shí)間，餐后立即服藥，2例胃腸道不適緩解，1例不能耐受退出。觀察組有2例出現(xiàn)腸道不適，惡心嘔吐癥狀明顯，經(jīng)調(diào)整藥物服用時(shí)間，餐后立即服藥，或減少服藥劑量，均緩解。

2.5退出病例 對(duì)照組1例因不能耐受胃腸道不適，自行退出。觀察組無(wú)退出病例。

3 討 論

近年來(lái)，慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)成為腎臟病界關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題，其臨床表現(xiàn)為礦物質(zhì)代謝異常、骨異常、臨床化驗(yàn)指標(biāo)的異常，該綜合征主要是與骨折、心血管事件及病死率相關(guān)的心血管鈣化的臨床綜合征。其心血管鈣化被列為CKD-MBD管理的重要內(nèi)容，因?yàn)樾难茆}化與患者死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[8]。慢性腎衰竭致高血磷、低血鈣及活性維生素D產(chǎn)生的減少，繼而促使甲狀旁腺分泌更多的PTH而致SHPT，SHPT則可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管鈣化而使這部分患者病死率明顯增加[9]，故早期糾正SHPT可延長(zhǎng)MHD患者的生存時(shí)間。目前，SHPT治療的方法有3種：藥物、手術(shù)及介入。藥物治療主要以活性維生素D及其類似物為主。骨化三醇是活性VitD制劑的代表藥物，廣泛應(yīng)用于臨床，是治療SHPT的重要藥物。該藥物不僅有利于SHPT相關(guān)骨病的治療，同時(shí)也有利于SHPT所致其他臟器損害的治療。其作用的機(jī)制主要是通過(guò)模擬內(nèi)源性維生素作用于全身維生素受體(vitamin D receptor，VDR)，激活甲狀旁腺的VDR，從而導(dǎo)致PTH合成減少。由于機(jī)體內(nèi)VDR的作用靶點(diǎn)較多可增加腸道對(duì)鈣磷的吸收，易引起高鈣血癥和高磷血癥。故對(duì)于輕度SHPT或中-重度SHPT患者維持治療階段可給予活性維生素小劑量應(yīng)用[10]，但對(duì)于高鈣、高磷、高iPTH的這部分患者，活性維生素D的使用明顯受到了限制。隨著新藥的不斷研發(fā)，西那卡塞作為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的鈣敏感受體(CaSR)激動(dòng)劑應(yīng)用于治療MHD伴SHPT的患者中，該藥物可直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞膜上的CaSR，激活CaSR的活性，增加其敏感性，模擬高血鈣的環(huán)境，進(jìn)而抑制PTH的合成和分泌[11]。有研究證實(shí)西那卡塞通過(guò)抑制異常增殖的甲狀旁腺細(xì)胞而使肥大的甲狀旁腺體積縮小，使患者不用行切除甲狀旁腺的手術(shù)而達(dá)到預(yù)期的療效[12]。研究發(fā)現(xiàn)[13-16]，西那卡塞治療MHD伴SHPT，可有效降低患者血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH、甲狀旁腺體積及全因病死率。另有研究證實(shí)[17]，長(zhǎng)期使用西那卡塞與降低腹主動(dòng)脈鈣化的進(jìn)展有關(guān)聯(lián)，適當(dāng)?shù)拟}磷水平可降低MHD患者心血管事件的發(fā)生率和病死率。此外，Evolve實(shí)驗(yàn)表明，西那卡塞可降低MHD患者中老年人死亡和重大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

本研究采用單純使用西那卡塞和西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療MHD伴SHPT，治療后，兩組血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP較治療前比較明顯下降(P<0.05)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)照組應(yīng)用西那卡塞的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)血清鈣明顯降低，2例患者因嚴(yán)重低鈣而調(diào)整西那卡塞劑量。治療后對(duì)照組血鈣低于對(duì)照組(P<0.05)，提示西那卡塞可有效降低血鈣、血磷、鈣磷乘積、iPTH及ALP，但較易引起低鈣血癥。ALP水平在臨床上可作為一種生物標(biāo)志物，代表骨形成的強(qiáng)度和個(gè)體患者可能的鈣需求[19]。本研究結(jié)果顯示治療后觀察組ALP水平下降較對(duì)照組差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示西那卡塞在降低iPTH的同時(shí)也降低了ALP，ALP水平下降，可能提示MHD患者從中可獲益。本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組有效率顯著高于治療組(P<0.05)，這與王垚等的報(bào)道一致[20]。本研究的結(jié)果與國(guó)內(nèi)外西那卡塞可降低MHD患者血鈣、血磷、iPTH及鈣磷乘積的結(jié)果是一致的[21-22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療前后的腎功能(BUN、SCr)及HD的充分性(Kt/V、URR)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這表明西那卡塞聯(lián)用小劑量骨化三醇治療MHD伴SHPT并未影響患者的殘存腎功能和透析的充分性，也未增加其不良反應(yīng)，這主要可能是因?yàn)槲髂强ㄈ麥p少了iPTH的合成和分泌，而骨化三醇的小劑量使用減少了腸道對(duì)鈣磷吸收而降低了高鈣血癥的發(fā)生率，兩者作用相互彌補(bǔ)，有效避免了繼發(fā)性高鈣血癥，降低了發(fā)生轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。另外，從不良反應(yīng)方面分析，對(duì)照組應(yīng)用西那卡塞的過(guò)程中，血清鈣明顯降低，部分SHPT患者因嚴(yán)重低鈣調(diào)整西那卡塞劑量。還有3例出現(xiàn)胃腸道不適，惡心嘔吐癥狀明顯，經(jīng)調(diào)整藥物服用時(shí)間，餐后立即服藥，2例胃腸道不適緩解，1例不能耐受退出。觀察組有2例出現(xiàn)腸道不適，惡心嘔吐癥狀明顯，經(jīng)調(diào)整藥物服用時(shí)間，餐后立即服藥或減少服藥劑量，均緩解。由此可見(jiàn)，觀察組安全性相對(duì)較好。

綜上所述，西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療MHD伴SHPT，可有效降低血磷、iPTH及ALP水平,卻不影響血鈣，且對(duì)HD本身沒(méi)有不良反應(yīng)，安全性較高、無(wú)創(chuàng)，使很多患者免除了切除甲狀旁腺切除手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣。本研究樣本量小，西那卡塞聯(lián)合小劑量骨化三醇治療MHD伴SHPT的遠(yuǎn)期確切療效還需更多的、大樣本研究來(lái)證實(shí)。