胰腺腺鱗癌臨床特征的病例對照研究

任瑾 郭肖凡 任賀 高春濤

近年來，中國胰腺癌的發(fā)病率逐年上升，且其發(fā)病率約等于死亡率，5年生存率約為9%[1]，而胰腺腺鱗癌為其中一種罕見的外分泌型惡性腫瘤，約占胰腺惡性腫瘤的1%～4%[2]。既往報道顯示，胰腺腺鱗癌惡性程度較胰腺導管腺癌高，預后更差，然而大多數(shù)的報道為小樣本或個案報道。因此，本文回顧性分析胰腺腺鱗癌患者的臨床病理特征及預后，并與胰腺導管腺癌行配對研究，對比分析兩者的差異性，以進一步提高對胰腺腺鱗癌的診治水平。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年8月至2019年4月于天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院行根治性手術(shù)的26例胰腺腺鱗癌及26例胰腺導管腺癌的臨床資料。納入標準：1）術(shù)前ECOG評分0～1分；2）術(shù)前未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移且行根治性手術(shù)；3）術(shù)前未行放化療；4）術(shù)后病理確診為腺鱗癌及胰腺導管腺癌；5）術(shù)后給予輔助化療。排除標準：1）術(shù)前發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移行姑息性手術(shù)或保守治療；2）術(shù)后未給予輔助化療；3）術(shù)后因非腫瘤原因死亡；4）合并其他部位的惡性腫瘤；5）病理診斷為其他類型胰腺癌。

1.2 方法

兩組患者術(shù)前2周內(nèi)查血清CA19-9 及CEA值，并行上腹部強化CT，評估是否可行根治性手術(shù)；腫瘤位于胰頭者行胰十二指腸切除術(shù)，腫瘤位于胰體尾者行脾胰體尾切除術(shù)，必要時行聯(lián)合周圍臟器切除術(shù)；最后，依據(jù)組織病理學特征得出最終診斷。腫瘤TNM分期根據(jù)第8版美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）分期。通過電話及查閱病例進行隨訪，術(shù)后每3個月隨訪1次，最終隨訪日期為2019年11月5日。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用GraphPad 8.0.2軟件進行統(tǒng)計學分析。兩組患者中計數(shù)資料的對比采用t檢驗，計量資料采用χ2檢驗。統(tǒng)計描述呈正態(tài)分布，計量資料用表示，計數(shù)資料采用個數(shù)和百分位數(shù)表示。采用Cox回歸模型分析兩組生存情況，采用Kaplan-Meier法進行生存分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床特征

兩組中均為術(shù)前ECOG 評分，0者24例，1者2例；女性7例，男性19例；中位年齡為60歲；腫瘤位于胰頭者12例，胰體尾者14例；TNM 分期：Ⅰb 期13例，Ⅱa期6例，Ⅱb期6例，Ⅲ期1例。胰腺腺鱗癌組腫瘤大小范圍為2.5～10.0 cm，平均值為4.4 cm；胰腺導管腺癌組腫瘤大小范圍為2.5～7.0 cm，平均值為3.9 cm。取總體CA19-9 的中位數(shù)214 U/mL 和CEA的中位數(shù)4.8 μg/L 為截止值（表1）。胰腺腺鱗癌組臨床表現(xiàn)有黃疸者10例，腹部不適者8例，腹痛者9例，食欲減退者15例，體重下降者15例，無明顯癥狀者1例；胰腺導管腺癌組臨床表現(xiàn)有黃疸者7例，腹部不適者10例，腹痛者13例，食欲減退者6例，體重下降者12例，無明顯癥狀者3例。

2.2 影像及病理學特征

部分胰腺腺鱗癌的上腹部強化CT出現(xiàn)中心壞死及環(huán)形強化，實性成分呈不均勻強化；部分胰腺腺鱗癌表現(xiàn)為實性低密度強化影，邊界不清；胰腺導管腺癌大部分表現(xiàn)為實性低密度強化影，少部分伴囊性變（圖1）。在顯微鏡下，腺鱗癌病理組織切片可見腺癌、鱗癌混雜，比例不一。免疫組織化學法檢測示CK7、CK19 陽性，提示胰管來源；CK8/18 陽性提示有腺癌成分；P40、P63陽性提示有鱗癌成分（圖2）。

2.3 手術(shù)方式

胰腺腺鱗癌組腫瘤位于胰頭者12例均行胰十二指腸切除術(shù)，位于胰體尾者行脾胰體尾聯(lián)合周圍臟器切除者7例，單純行脾胰體尾切除者7例。胰腺導管腺癌組腫瘤位于胰頭者12例均行胰十二指腸切除術(shù)，位于胰體尾者14例均行脾胰體尾切除術(shù)。

表1 兩組患者一般資料比較

圖1 胰腺腺鱗癌和胰腺導管腺癌CT表現(xiàn)

圖2 胰腺腺鱗癌組織病理圖

2.4 隨訪與預后

所有患者均得到有效隨訪。胰腺腺鱗癌患者中位生存期為8.5個月，胰腺導管腺癌中位生存期為19個月（HR：0.442，95%CI：0.224～0.872；P=0.019），差異具有統(tǒng)計學意義（圖3）。

圖3 兩組患者的生存曲線

3 討論

據(jù)報道，腺鱗癌可見于多個系統(tǒng)，例如肺癌、食管癌、結(jié)腸癌、胃癌、唾液腺和女性生殖系統(tǒng)。胰腺腺鱗癌是胰腺惡性腫瘤中的一種罕見類型，因其惡性程度較導管腺癌更高，近年來逐漸受到關(guān)注。有關(guān)于胰腺腺鱗癌的報道顯示，男女發(fā)病比率約為1：1（男：女，63：57）[3]，而在本研究中，胰腺腺鱗癌在男性中更常見（男：女=2.71：1）。目前關(guān)于胰腺腺鱗癌的發(fā)生機制有幾種假設[4]：1）鱗狀化生因慢性胰腺炎或腺瘤性腫瘤阻塞引起的導管炎癥而發(fā)生，最終導致了惡變；2）碰撞理論：兩種在組織學上不同的腫瘤在胰腺中同時出現(xiàn)，并結(jié)合在一起進而導致腺鱗癌發(fā)生；3）分化理論：原始的胰腺干細胞分化為鱗狀或腺癌，或兩者結(jié)合。但是，目前尚無研究闡明胰腺腺鱗癌的起源機制。

在血液學檢查項目中，胰腺腺鱗癌沒有特異性的腫瘤標志物。在部分研究中，胰腺腺鱗癌患者的CA19-9 和CEA 的水平均升高[5]，但其他報道中CEA的水平正常[6]。本研究的胰腺腺鱗癌患者中，CA19-9升高者23例，正常者3例；CEA升高者13例，正常者13例。胰腺腺鱗癌與導管腺癌相比，未見特殊的臨床表現(xiàn)。在本研究中，兩組均有腹部不適、黃疸、腹痛、食欲減退等表現(xiàn)。

在影像學方面，胰腺腺鱗癌與導管腺癌無法明確區(qū)分。既往報道中，不論腫瘤大小，部分胰腺腺鱗癌腫瘤具有不同程度的中央壞死伴環(huán)形強化，部分腫瘤為實體成分[7-8]。而胰腺導管腺癌通常為實性，約有1%發(fā)生囊性變[9]。病理學方面：胰腺腺鱗癌同時含有腺癌和鱗癌兩種成分，且兩者比例不一。按目前指南的診斷要求，診斷胰腺腺鱗癌在胰腺腫瘤組織中至少需存在30%的鱗癌成分，但是這種分類系統(tǒng)仍存在爭議。有人提出，胰腺癌中如果存在任何鱗狀細胞癌成分，就應該將其歸類為腺鱗癌[10]。

在治療方面，完整的手術(shù)切除加上術(shù)后輔助化療是可切除胰腺癌的標準治療方式[11]，且手術(shù)切除是胰腺腺鱗癌的最有效的治療方法[12]。當腫瘤位于胰體尾部時，該區(qū)域相對于胰頭周圍的空間較大，腫瘤可變成巨大的浸潤性病變，此時需行脾胰體尾聯(lián)合周圍臟器切除術(shù)。在本研究中，胰腺腺鱗癌組行脾胰體尾聯(lián)合周圍臟器切除者有7例，占脾胰體尾切除術(shù)的50%。有研究表明，術(shù)后輔助化療可改善生存[13]，但目前胰腺腺鱗癌尚無標準化療方案。有報道稱，胰腺腺鱗癌對免疫治療有潛在敏感性[14]。

既往報道中，胰腺腺鱗癌的中位生存期為4～18個月，這主要與患者可采取的治療方法有關(guān)。Smoot等[15]報道，胰腺腺鱗癌患者中接受R0切除者的中位生存期為14.4個月，而姑息治療者的中位生存期為4.8個月。Boyd等[16]報道，胰腺腺鱗癌患者的1、2年生存率分別為50%和30%，而在胰腺導管腺癌患者為60%和36%。Hester等[17]報道，當隊列中包括手術(shù)患者和非手術(shù)患者時，胰腺腺鱗癌和導管腺癌的總體生存率比較無顯著差異，而當研究僅限于可根治性切除的患者時，胰腺腺鱗癌患者的預后較導管腺癌患者差。本研究主要分析根治性切除術(shù)后患者的預后，胰腺腺鱗癌中位生存期為8.5個月，而胰腺導管腺癌中位生存期為19個月，結(jié)果與既往報道類似，胰腺腺鱗癌的預后明顯較差。

目前有關(guān)胰腺腺鱗癌的研究多為小樣本單中心的研究，尚無法依據(jù)臨床病理特征做出明確的結(jié)論。下一步需要進行更大樣本量的多中心研究，這對闡明胰腺腺鱗癌惡性行為的機制以及制定特定的治療策略至關(guān)重要。