中期18F-FDG PET-CT兩種圖像判讀法在彌漫性大B細胞淋巴瘤預后評估中的應用

彌漫性大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）最常見的病理亞型，約占NHL 的30%～40%[1]。DLBCL 有高度的侵襲性及較強的異質(zhì)性，患者預后水平存在差異[2]。為了及時了解患者對當前化療方案的敏感程度并對患者的預后水平進行預判，DLBCL 患者需在化療中期（化療2～4個周期）進行全身評估[3]。

18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomographycomputed tomography，18F-FDG PET-CT）不依賴于腫瘤形態(tài)學的變化，比其他影像檢查方法更早、更準確地反映DLBCL 患者的全身情況，是DLBCL 患者進行中期評估首選的檢查方法[4]。目前，中期18F-FDG PET-CT 圖像常采用Deauville 五分法（Deauville fivepoint scale，5-PS）進行判讀，但5-PS僅為一種視覺定性分析方法，受主觀因素影響較大，可能會造成結(jié)果的偏差[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)最大標準攝取值（maximum standarized uptake value，SUVmax）是能夠反映腫瘤代謝的18F-FDG PET-CT 半定量指標，通過病灶基線與中期的SUVmax縮減率（maximum standard uptake value variation，△SUVmax），其是否較5-PS 更加有效地反映患者疾病變化情況目前尚未明確。本研究通過回顧性分析94例DLBCL 患者的相關(guān)資料，探討中期18F-FDG PET/CT Deauville 五分法與△SUVmax 兩種圖像判讀法在DLBCL患者預后評估中的價值。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2012年10月至2018年6月重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的94例DLBCL 患者資料。其中男性38例，女性56例，中位年齡為57（21～84）歲。入組標準：1）確診的初治DLBCL 患者；2）治療前（基線）及治療2～4個周期后（中期）均完成18FFDG PET-CT 檢查；3）基線18F-FDG PET-CT 顯像有陽性病灶；4）無合并其他腫瘤病史。

1.2 方法

1.2.118F-FDG PET-CT 顯像方法 采用Philips Gemini TF 64 PET-CT對患者進行掃描，其中18F-FDG由重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院回旋加速器生產(chǎn)，放化純度＞90%?；颊邫z查前需禁食至少6 h，空腹血糖≤7.0 mmol/L，18F-FDG注射劑量按照3.70～5.55 MBq/kg計算。圖像采集范圍從顱頂至股骨上段，先行CT 掃描，后采集PET代謝圖像。CT參數(shù)：層厚4.0 mm，電流100 mA，電壓120 kV；PET參數(shù)：4D掃描，層厚4.0 mm，每個床位采集3～5 min。

1.2.218F-FDG PET-CT圖像分析方法18F-FDG PETCT顯像圖像由兩位資深核醫(yī)學科醫(yī)師單獨閱片，若結(jié)果不一致，則由科室醫(yī)師會診決定最終結(jié)果。采用系統(tǒng)3D ROI對每個病灶進行自動勾畫（以41%SUVmax為閾值[7]），記錄病灶的SUVmax、腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）等數(shù)據(jù)。若基線或中期18F-FDG PET-CT圖像有多個病灶，則SUVmax取值均為放射性攝取最高病灶（優(yōu)勢病灶）的數(shù)值；若中期圖像無明顯異常攝取，則選擇與基線優(yōu)勢病灶相同部位測量中期SUVmax?；€全身腫瘤代謝體積（total metabolic tumor volume，TMTV）是基線每個病灶的MTV之和。

5-PS評分標準[8]：1分為無明顯異常攝取病灶；2分為病灶攝取程度≤縱隔血池；3分為縱隔血池＜病灶攝取程度≤肝臟；4分為病灶攝取程度＞肝臟；5分為病灶攝取程度＞肝臟攝取程度2 倍以上或有新發(fā)病灶，并以病灶攝取程度大于肝臟定義為陽性[9]，即5-PS≥4 分為陽性，5-PS＜4 分為陰性。△SUVmax 計算方法[10]：△SUVmax=（基線SUVmax-中期SUVmax）/基線SUVmax×100%。

1.2.3 隨訪及觀察事件 本研究所有病例均采用電話隨訪，隨訪日期截至2019年6月30日。觀察指標為無進展生存期（progression free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）。PFS是指患者從確診至疾病復發(fā)、進展或末次隨訪的時間；OS是指患者從確診至死亡或末次隨訪的時間。疾病復發(fā)或進展根據(jù)隨訪過程中的組織病理學檢查及影像學檢查結(jié)果判定。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析?！鱏UVmax、TMTV的最佳截斷值利用ROC曲線確定。采用Kaplan-Meier、Log-rank進行組間生存分析，計算并采用χ2檢驗比較5-PS和△SUVmax對患者預后預測的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值的差異。預后單、多因素分析采用Cox比例風險回歸模型，P＜0.05的單因素指標納入多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例臨床特征

94例患者中≥60歲42例；國際預后指數(shù)（international prognostic index，IPI）評分中高危、高危組（≥3分）39例，低危、低中危組（＜3分）55例；Ann Arbor分期Ⅰ～Ⅱ期38例，Ⅲ～Ⅳ期56例；結(jié)外病灶數(shù)≥2個44例，＜2個50例；乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高40例，正常范圍54例（表1）。

表1 94例DLBCL患者臨床資料

2.2 隨訪結(jié)果

94例患者中位隨訪時間為24.6（7.9～81）個月；28例患者出現(xiàn)疾病復發(fā)或進展，中位時間為8.4（3.9～25.5）個月；18例患者死亡，病理確診至死亡的中位時間為15.3（7.9～43.3）個月。

2.3 18F-FDG PET－CT定量參數(shù)分組結(jié)果

利用ROC曲線求得△SUVmax和TMTV在PFS和OS中的截斷值分別為86%和86%，116cm3和137.6cm3。因此對于PFS分組方法：△SUVmax＜86%為陽性組，≥86%為陰性組；TMTV≥116 cm3為高水平TMTV組，＜116 cm3為低水平組。同理，OS的分組方法：△SUVmax＜86%為陽性組，≥86%為陰性組；TMTV≥137.6 cm3為高水平TMTV組，＜137.6 cm3為低水平組。

2.4 中期18F-FDG PET-CT圖像判讀結(jié)果與預后關(guān)系

為探究兩種圖像判讀法與預后的關(guān)系，進行組間生存曲線分析?！鱏UVmax陽性組中疾病復發(fā)或進展率為48.9%（23/47），死亡率為31.9%（15/47）；陰性組復發(fā)或進展率為10.6%（5/47），死亡率為6.4%（3/47），陽性組與陰性組之間PFS 和OS 差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，P=0.007，圖1）；5-PS陽性組疾病復發(fā)或進展率為47.8%（11/23），死亡率為34.8%（8/23）；陰性組復發(fā)或進展率為23.9%（17/71），死亡率14.1%（10/71），兩組組間預后差異顯著（P=0.011，P=0.026，圖2）。由上述結(jié)果可得△SUVmax和5-PS均能有效對DLBCL患者PFS和OS情況進行分層，表明中期18F-FDG PET-CT陰性組患者預后均優(yōu)于陽性組患者。

圖1 △SUVmax陽性組與陰性組患者的PFS和OS生存曲線

圖2 5-PS陽性組與陰性組患者的PFS和OS生存曲線

2.5 △SUVmax與5-PS對DLBCL患者預后預測的比較

為進一步探究更適合評估DLBCL患者預后的圖像判讀方法，分別以PFS 和OS 為觀察目標進行分析?！鱏UVmax和5-PS對患者預后預測的陽性預測值較低，陰性預測值較高；5-PS具有較高的特異性和過低的敏感性，而△SUVmax在敏感性明顯優(yōu)于5-PS的同時還具有較高的特異性（表2）。同時，展現(xiàn)了△SUVmax和5-PS的差異（圖3），該患者中期△SUVmax判讀為陽性而5-PS判讀為陰性，但在隨訪15.2個月后疾病復發(fā)。上述研究結(jié)果均說明△SUVmax更能兼顧敏感性和特異性。

2.6 預后因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，與PFS相關(guān)的指標是IPI評分（P=0.007）、△SUVmax（P＜0.001）、5-PS（P=0.014）及TMTV（P=0.001），而性別、年齡、Ann Arbor分期、結(jié)外病灶數(shù)量、LDH水平均無統(tǒng)計學意義，并且△SUVmax（P=0.014）、5-PS（P=0.033）、TMTV（P=0.004）也與OS顯著相關(guān)（表3）。Cox多因素分析中，△SUVmax（P=0.002，HR=4.937）與TMTV（P=0.020，HR=4.214）是DLBCL 患者PFS 的獨立預測因子，且△SUVmax（P=0.054，HR=3.705）、TMTV（P=0.005，HR=17.677）均與OS 存在關(guān)聯(lián)（表4），但由于△SUVmax 的P＞0.05，故后續(xù)未聯(lián)合△SUVmax和TMTV對OS進行分析。

表2 △SUVmax與5-PS對PFS和OS的預測

圖3 患者女性，69歲，△SUVmax=82.7%（陽性），5-PS為3分（陰性），PFS和OS分別為15.2、30.7個月

表3 94例DLBCL患者PFS和OS的單因素分析

表4 94例DLBCL患者PFS和OS的多因素分析

2.7 △SUVmax聯(lián)合TMTV對PFS的預測模型

基于Cox多因素分析結(jié)果建立中期△SUVmax聯(lián)合基線TMTV對PFS預測的新模型。中期△SUVmax＜86%的陽性組患者，若基線TMTV 屬于高水平，則患者PFS 明顯比低水平TMTV 的患者縮短（P=0.001）；而對于△SUVmax≥86%的陰性組患者，高基線TMTV與低基線TMTV的患者PFS無顯著性差異（表5）。

表5 中期△SUVmax聯(lián)合基線TMTV模型對PFS的預測

3 討論

本研究分別采取△SUVmax、5-PS 對中期18FFDG PET-CT 圖像進行判讀，結(jié)果提示中期18F-FDG PET-CT 陽性組患者（△SUVmax＜86%或5-PS≥4 分）預后水平明顯低于陰性組患者（△SUVmax≥86%或5-PS＜4分），表明兩種圖像判讀法均可對其預后進行初步評估?！鱏UVmax和5-PS兩者對PFS和OS都有較高的陰性預測值和較低的陽性預測值，并且△SUVmax 敏感性高于5-PS，與TMTV 是PFS 的獨立預測因子。聯(lián)合△SUVmax 和TMTV 兩個指標進行分析，結(jié)果表明對于中期18F-FDG PET-CT 陽性的患者（△SUVmax＜86%），基線TMTV 低水平患者的PFS 優(yōu)于TMTV 高水平患者?！鱏UVmax 和5-PS 分別是反映病灶攝取程度的定量和定性指標。因此，凡能影響病灶攝取程度的因素對結(jié)果均可能造成影響。Adams 等[6]指出化療所致的炎癥反應會導致病灶攝取程度增高，并且難以準確評估位于生理性攝取程度較高部位（如口咽、鼻咽和肝臟等）中殘存病灶的攝取情況，因此會造成判讀的誤差[9]，這可能是導致兩種圖像判讀法陽性預測值較低的原因。從單個指標的敏感性及特異性分析，5-PS具有比△SUVmax更高的特異性，可能有下述原因：1）由于大部分DLBCL患者化療中期效果良好，因此5-PS 陰性組與陽性組例數(shù)差異較大（n=71vs.n=23）；2）以4分為分組依據(jù)仍存爭議，Kim 等[11]認為僅將5 分歸為陽性組而1～4 分歸為陰性組可以提高對PFS 預測的特異性及陽性預測值（74.8%vs.96.4%；34.9%vs.71.4%），原因是評分為4分可能受炎癥影響所致，并不能真正代表殘存腫瘤活性。而本研究5-PS 陽性組中5 分的例數(shù)較多（18/23），存在爭議的4 分例數(shù)較少（5/23），因此受上述原因影響較小因而特異度較高；3）基線SUVmax＜10 可能會造成△SUVmax 的假陽性率增高[12]，雖然DLBCL為親FDG的淋巴瘤類型，但本研究中仍有6例患者基線SUVmax＜10，可能是△SUVmax特異性低于5-PS 的原因之一。雖然5-PS 在本次研究中特異性高但敏感性過低，不利于對高風險患者進行篩選，并且肝臟和縱隔血池的攝取程度也會影響5-PS 的圖像判讀結(jié)果，而△SUVmax 相較于5-PS能更好地兼顧敏感性及特異性，并且可以動態(tài)反映治療前后病灶攝取情況，因此更加客觀、準確，是評估DLBCL 患者預后更好的指標。

在DLBCL 患者預后因素分析中，△SUVmax 比5-PS 更有優(yōu)勢，但部分研究[9，13]持有不同意見。Zhang等[9]認為5-PS（≥4分或＜4分）是影響DLBCL患者PFS 的獨立預測因子（P=0.020，HR=5.280），在PFS 評估中的表現(xiàn)優(yōu)于△SUVmax。Winter 等[13]認為△SUVmax≤66%與＞66%的DLBCL 患者PFS 和OS無顯著差異（P=0.760，P=0.790）。本研究結(jié)果不一致的主要原因：1）△SUVmax 的分組截斷值不同，上述研究均直接采用66%作為截斷值，而本研究采用ROC 曲線求得截斷值是由于圖像重建方法、感興趣區(qū)測量手法、納入患者異質(zhì)性等多個因素的影響。目前，△SUVmax 的截斷值尚未統(tǒng)一，約為62.0%～91.8%[14-18]，本研究采用86%作為截斷值，處于該區(qū)間范圍內(nèi)，并且與Zhang 等[14]分組截斷值具有一致性；2）樣本量的差異也可能造成影響（n=94vs.n=46）。此外，對于中期18F-FDG PET-CT △SUVmax＜86%的患者可以結(jié)合基線TMTV 水平的高低對患者進行進一步危險度分層：若患者基線TMTV處于高水平，表明該患者腫瘤負荷重，疾病侵襲程度高，疾病復發(fā)或進展的風險明顯高于TMTV 低水平患者。但在關(guān)于OS 的多因素分析中，△SUVmax 不是預測OS的獨立影響因素，原因為：1）對病例隨訪時間不夠長，達到終點事件的病例較少（n=18）；2）中期18FFDG PET-CT 結(jié)果更多反映的是某個時刻的腫瘤代謝情況，而且通過后期加強治療或者更換治療方案也可以影響OS。本研究為了更加嚴謹，未進一步聯(lián)合△SUVmax和TMTV對OS進行分析。

雖然本研究肯定了△SUVmax的價值，但也存在一定的局限性：1）Schoder等[19]認為化療2個周期進行18FFDG PET-CT掃描的評估效果可能優(yōu)于化療4個周期，但本文由于回顧性研究的限制，不能對患者進行統(tǒng)一評估；2）納入患者的治療方案不完全一致也是影響因素之一。雖然利妥昔單抗是治療DLBCL患者重要的靶向藥物，但本研究中1例患者因為CD20陰性以及9例患者因為經(jīng)濟或其他因素而未使用該藥物；3）△SUVmax僅能反映病灶的最大代謝活性變化情況，而患者的預后受疾病自身特性、治療方案、身體基礎情況等多個方面影響，因此對患者的預后評估還需結(jié)合其他相關(guān)指標進行綜合考量；4）納入患者至少進行2次18F-FDG PETCT檢查，而每次掃描時患者血糖水平、從注射藥物到實際掃描時間的長短等潛在因素也會對結(jié)果造成影響。因此，亟需更多的前瞻性、多中心、大樣本的研究對此進行探討。

綜上所述，5-PS 和△SUVmax 均為評估DLBCL患者預后的有效指標，但是△SUVmax 能兼顧敏感性及特異性，是DLBCL 患者PFS 的獨立影響因素。因此，△SUVmax是評估DLBCL患者中期18F-FDG PETCT 圖像更好的指標，并且△SUVmax 聯(lián)合基線TMTV可以對DLBCL患者進行進一步危險度分層。