游離脂肪酸誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生與痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)系探討

樓波，胡瑜嵐，蔣忠華

（杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院，浙江 杭州 311100）

隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)發(fā)病率逐年升高，國內(nèi)總體患病率為1.1%[1]。盡管ESR和CRP是評(píng)估痛風(fēng)病情活動(dòng)性最常用的兩種非特異性炎癥指標(biāo)，但炎癥活動(dòng)度與血尿酸水平不完全一致。固有免疫參與痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展，如IL-1、Toll樣受體（TLR）、中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶3（NLRP3）、尿酸鹽晶體是轉(zhuǎn)錄起始信號(hào)，其中，TLR可能由游離脂肪酸（FFA）激活，通過尿酸鹽晶體與免疫細(xì)胞相互作用來轉(zhuǎn)錄和翻譯前IL-1并對(duì)其進(jìn)行加工，形成活性IL-1，從而引起一系列炎癥反應(yīng)[2]。因此，本文檢測(cè)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的FFA、IL-1β，探討其與痛風(fēng)發(fā)作的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1-12月在本院診治的50例痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎組，根據(jù)疾病狀態(tài)列為急性發(fā)作組和發(fā)作間歇組和50例無癥狀性高尿酸血癥患者（無癥狀高尿酸血癥組）。納入標(biāo)準(zhǔn)符合2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟 （EULAR）痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高血壓、糖尿病、腎功能異常、感染、腫瘤及其他風(fēng)濕免疫疾病者；（2）服用降脂、降壓及其他可能影響血脂、血糖代謝藥物患者；（3）資料不完整或不配合者。各組間基線資料 （年齡，性別）和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[總膽固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）]差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過且患者知情同意。

表1 三組基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表1 三組基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

組別 n基線資料年齡（歲） 男/女實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（m m o l/L）T C T G L D L-C H D L-C痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎組5 0 4 4.2±4.8 4 6/4 4.3 5±0.7 8 1.3 6±0.3 8 2.4 6±0.5 7 1.1 2±0.3 1 5 0 4 4.2±4.8 4 6/4 4.3 9±0.8 2 1.3 0±0.3 2 2.4 2±0.4 9 1.0 9±0.2 8無癥狀高尿酸血癥組 5 0 4 5.8±5.0 4 4/6 4.3 8±0.8 0 1.3 8±0.3 6 2.3 8±0.5 1 1.1 0±0.2 6急性發(fā)作組發(fā)作間歇組

1.2 方法 記錄患者年齡、性別、既往史等。受試者空腹8-10小時(shí)后采集靜脈血3mL，分離血清后采用HITACHI7600型自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)尿酸（UA）、TC、TG、LDL-C、HDL-C 及 FFA，所用檢測(cè)試劑由寧波美康生物科技有限公司提供。另采集靜脈血2mL，分離血清后采用BD FACSCanto II流式細(xì)胞儀檢測(cè)IL-1β，所用檢測(cè)試劑由深圳聯(lián)合醫(yī)學(xué)科技有限公司提供。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎組在急性發(fā)作期和發(fā)作間歇期分別采血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用（±s）表示，多組間比較采用方差分析；相關(guān)性檢驗(yàn)采用Spearman相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 FFA與IL-1β水平 三組UA差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作組 FFA、IL-1β 均高于發(fā)作間歇組、無癥狀性高尿酸血癥組（P＜0.05），但FFA、IL-1β在發(fā)作間歇組和無癥狀性高尿酸血癥組之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 三組 UA、FFA、IL-1β 水平比較（±s）

表2 三組 UA、FFA、IL-1β 水平比較（±s）

與痛風(fēng)急性發(fā)作組比較*P＜0.05

組別 n UA（μmol/L） FFA（μEq/L） IL-1β（pg/mL）痛風(fēng)急性發(fā)作組 50 506.6±18.4 364.2±16.8 12.08±1.85痛風(fēng)發(fā)作間歇組 50 512.4±20.1 288.9±14.9* 6.84±0.96*無癥狀高尿酸血癥組 50 490.5±18.2 292.5±15.6* 6.75±0.92*

2.2 相關(guān)性分析 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作期組FFA與 IL-1β 呈顯著正相關(guān)（r=0.449，P＜0.05），與 UA、ESR、CRP 無相關(guān)性（r=0.399、r=0.201、r=0.212，P＞0.05）。

3 討論

游離脂肪酸是一種在人體中分解為中性脂肪的物質(zhì)，由油酸、棕櫚酸、亞油酸等組成，大多數(shù)與白蛋白結(jié)合并存在于血液中，除了提供能量，還有受體信號(hào)傳導(dǎo)、基因表達(dá)等功能，在多種疾病如糖尿病、消化道腫瘤、痛風(fēng)中發(fā)揮作用[3]。IL-1包括IL-1α和IL-1β，其中IL-1β是最主要的免疫和炎癥反應(yīng)介質(zhì)，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[4]。痛風(fēng)由尿酸鹽晶體誘發(fā)急性關(guān)節(jié)炎癥，涉及多個(gè)促炎因子、抗炎因子和免疫細(xì)胞因子，病因和發(fā)病機(jī)制不明[5]。在痛風(fēng)動(dòng)物模型中，研究人員觀察到當(dāng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物被同時(shí)注射FFA和尿酸鹽晶體時(shí)才觀察到急性關(guān)節(jié)炎和高水平的IL-1β產(chǎn)生，而單獨(dú)注射大劑量尿酸鹽晶體或FFA不足以引起急性炎癥，也不能誘導(dǎo)IL-1β的產(chǎn)生，不能誘導(dǎo)小鼠痛風(fēng)發(fā)作，因此推測(cè)FFA參與了尿酸鹽晶體誘導(dǎo)IL-1β產(chǎn)生的上游途徑[2]。TLR作為固有免疫系統(tǒng)的一部分，是位于細(xì)胞膜上的重要傳感器，能夠感知“危險(xiǎn)信號(hào)”，可能由FFA激活[6-8]。飲酒或暴飲暴食后，循環(huán)中FFA的增加，尿酸鹽晶體通過TLR與脂多糖產(chǎn)生大量活性IL-1β，從而引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致痛風(fēng)急性發(fā)作[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA、IL-1β在痛風(fēng)患者急性發(fā)作期明顯高于發(fā)作間歇期和無癥狀高尿酸血癥的患者，且FFA與IL-1β呈顯著正相關(guān)，說明FFA、IL-1β可能是痛風(fēng)急性發(fā)作的重要因素。FFA、IL-1β在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)作間歇期與無癥狀性高尿酸血癥患者中無明顯差異，F(xiàn)FA與UA、ESR和CRP之間無相關(guān)性。結(jié)合痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作及自發(fā)緩解的臨床特征，認(rèn)為與尿酸鹽晶體沉積在關(guān)節(jié)組織后誘發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，其中自噬及其相關(guān)蛋白對(duì)炎癥反應(yīng)具有雙向調(diào)節(jié)作用[9]有關(guān)。

本研究可為痛風(fēng)發(fā)作的預(yù)測(cè)指標(biāo)提供理論依據(jù)，也為預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作的藥物研發(fā)提供可借鑒的研究方向。