姜黃素聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的療效及安全性臨床分析

童秀萍 吳深寶

[摘要] 目的 探討姜黃素聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌（Patients with metastatic colorectal cancer，mCRC）的療效與安全性。 方法 選取2014年1月～2019年6月我院確診為結(jié)腸癌的160例患者，將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組80例。兩組均給予奧沙利鉑治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用姜黃素治療，比較兩組患者的腫瘤標(biāo)志物水平、治療有效率及不良反應(yīng)。 結(jié)果 觀察組治療總有效率高于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組腫瘤標(biāo)志物水平均低于治療前，且觀察組更低，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 姜黃素聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療效果好且安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 轉(zhuǎn)移性;結(jié)腸癌;姜黃素;奧沙利鉑

[中圖分類號] R735.35? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）05-0107-04

Clinical analysis on curative effect and safety of curcumin combined with oxaliplatin in the treatment of metastatic colon cancer

TONG Xiuping? ?WU Shenbao

Department of Gastroenterology， Yiwu Central Hospital in Zhejiang Province， Jinha? ?322000， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of curcumin combined with oxaliplatin in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer（mCRC）. Methods 160 patients with colon cancer diagnosed in our hospital from January 2014 to June 2019 were selected. The patients were randomly divided into control group and observation group， with 80 cases in each group. Both groups were given oxaliplatin for treatment. The observation group was further given curcumin on this basis. The tumor marker level， effective rate and adverse reactions were compared between the two groups. Results The total effective rate in the observation group was higher than that in the control group， and the incidence rate of adverse reactions was lower than that in the control group. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. The levels of tumor markers in the two groups were lower than those before treatment， and the observation group was lower. The difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Curcumin combined with oxaliplatin in the treatment of metastatic colon cancer has a favorable therapeutic effect and higher safety.

[Key words] Metastatic; Colon cancer; Curcumin; Oxaliplatin

結(jié)腸癌（Colorectal cancer，CRC）非常常見，是發(fā)病率僅次于肺癌和肝癌的最常見腫瘤之一，其死亡率也極高，且呈每年遞增的趨勢[1-2]。然而隨著醫(yī)療的不斷進(jìn)步，臨床醫(yī)生對于結(jié)腸惡性腫瘤的診療技術(shù)已明顯提高[3-6]。大多數(shù)患者在確診為結(jié)腸癌時已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去了手術(shù)機(jī)會[7-8]，對于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的患者來說，其治療方法以化療為主，化療方案以鉑類藥物為主，其中代表藥物為奧沙利鉑，其主要通過與腫瘤細(xì)胞脫氧核糖核酸雙鏈共價結(jié)合，相互形成鏈間交聯(lián)，進(jìn)而阻斷DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，以發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床中，長期大量運(yùn)用奧沙利鉑化療較容易產(chǎn)生耐藥性，且容易產(chǎn)生各種不良反應(yīng)[9-10]。近年來，姜黃素可作為一種腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑，并且其能明顯減少化療患者的不良反應(yīng)，成為近年來的研究熱點(diǎn)。本研究旨在探討姜黃素聯(lián)合奧沙利鉑療效及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月～2019年6月我院消化內(nèi)科、腫瘤科、胃腸外科、肛腸科經(jīng)病理、影像學(xué)、內(nèi)鏡等檢查確診為結(jié)腸癌的160例患者，按照隨機(jī)原則將研究對象分為觀察組及對照組，每組80例。觀察組中，男45例，女35例;年齡40～78歲，平均（56.75±2.64）歲;低分化腺癌13例，中分化腺癌27例，高分化腺癌40例;根據(jù)Duke分期，C期57例，D期23例。對照組中，男56例，女24例;年齡36～74歲，平均（56.63±2.58）歲;低分化腺癌5例，中分化腺癌35例，高分化腺癌40例;根據(jù)Duke分期，C期25例，D期55例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初診結(jié)腸癌者。（2）需排除化療、姜黃素治療的其他治療者。（3）伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，且無法手術(shù)治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非原發(fā)性結(jié)腸惡性腫瘤者。（2）非初診者。（3）結(jié)腸癌不存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者。（4）結(jié)腸癌接受過手術(shù)治療者。此研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，且所有患者或患者家屬均簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予奧沙利鉑化療：奧沙利鉑（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093487）130 mg/m2，靜脈滴注，每3周重復(fù)一次。觀察組在此基礎(chǔ)上加用姜黃素膠囊（河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠，國藥準(zhǔn)字Z2015 0001），1粒/d，3次/d。所有患者均予以制酸、止吐、護(hù)肝、護(hù)胃等輔助治療，化療周期為4～6周期。

1.3 觀察指標(biāo)

治療后據(jù)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查和臨床表現(xiàn)進(jìn)行評價，根據(jù)RECIST 1.1腫瘤客觀療效評價標(biāo)準(zhǔn)將治療效果主要分為以下4個方面：（1）疾病進(jìn)展（Progressive disease，PD）：治療后腫瘤腫塊面積增大1/4以上或者有新病灶。（2）疾病穩(wěn)定（Stable disease，SD）：患者在治療后腫瘤腫塊面積縮小在1/2以下或者腫瘤面積增大1/4之內(nèi)且未出現(xiàn)新病灶。（3）部分緩解（Partial remission，PR）：治療后腫塊面積縮小1/2以上且未出現(xiàn)新病灶。（4）完全緩解（Complete remission，CR）：指治療后腫瘤病變完全消失，臨床癥狀表現(xiàn)均緩解?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。而安全性分析主要根據(jù)治療期間是否出現(xiàn)肝腎功能損害、血小板減少、惡心嘔吐、食欲不振、白細(xì)胞減少、脫發(fā)等不良反應(yīng)，同時記錄兩組治療前后血清癌胚抗原（Carcino embryonicantigen，CEA）及糖類抗原19-9（Carbohydrate atigen 19-9，CA19-9）水平進(jìn)行評估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

兩組患者治療后，經(jīng)統(tǒng)計(jì)兩組患者共38例患者處于進(jìn)展期，其中觀察組共6例患者，對照組有32例，觀察組治療總有效率80.0%，高于對照組的22.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

兩組患者經(jīng)治療后，觀察組有6例不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)發(fā)生率7.5%，對照組有64例不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)發(fā)生率80.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后CEA、CA19-9水平情況比較

兩組患者治療前CEA、CA19-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者經(jīng)過治療后CEA、CA19-9的水平均相應(yīng)下降，其中觀察組CEA、CA19-9水平均較對照組低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

結(jié)腸癌是我國最常見的消化道腫瘤之一，但由于結(jié)腸癌早期臨床表現(xiàn)不明顯，且轉(zhuǎn)移率高，故大部分患者在確診結(jié)腸癌后已失去手術(shù)最佳時機(jī)[11]。以往晚期結(jié)腸癌的一線治療方案以鉑類為主，代表藥物為奧沙利鉑，然而長期大量應(yīng)用奧沙利鉑對結(jié)腸癌患者會產(chǎn)生較大的毒副作用及耐藥性，其主要機(jī)制主要可能與交叉互補(bǔ)基因1（ERCC1）高表達(dá)有關(guān)[12]。故目前對于結(jié)腸癌治療方案的療效及安全性已成為目前研究的熱點(diǎn)問題。

姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)為C21H20O6，是一種多酚類化合物，其主要從姜黃的根莖中分離提取。因其具有抗炎，抗腫瘤以及逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥等作用，故現(xiàn)已逐漸被人們使用，它可以調(diào)節(jié)包括癌癥相關(guān)的炎癥、細(xì)胞增殖、腫瘤細(xì)胞信號通路、癌癥細(xì)胞凋亡、癌癥血管生成等所有癌癥類型的標(biāo)志。國內(nèi)外研究證實(shí)，姜黃素既能直接作用于CDK2蛋白，且能在CDK2蛋白中對于HCT-116進(jìn)行敲除，這樣使得結(jié)腸癌細(xì)胞的表達(dá)潛能下降。同時姜黃素通過促進(jìn)蛋白質(zhì)體降解和上調(diào)CDKI（p53、p21和p2）而抑制Cyclin E，進(jìn)而對于腫瘤細(xì)胞的增值有著明顯的抑制作用。姜黃素與黃芪甲苷聯(lián)合使用后對人體卵巢癌HO-8910原位移植瘤具有明顯抑制作用。且雙去甲氧基姜黃素可抑制肝臟HepG2腫瘤細(xì)胞增值，而且能誘導(dǎo)該細(xì)胞的凋亡。姜黃素對包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞具有較好的抑制作用，且可減少腫瘤細(xì)胞對于鉑類化療藥物耐藥性[13-16]。相關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明[17-18]，姜黃素聯(lián)合鉑類藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌能降低腫瘤細(xì)胞基因錯配修復(fù)能力，能提高腫瘤細(xì)胞對于化療藥物的敏感性，同時也能減少化療藥物對正常細(xì)胞的不良反應(yīng)，并且不同濃度的姜黃素對于敏感細(xì)胞株HCT-116以及耐藥細(xì)胞株HCT-116/L-OHP的抑制率無明顯差異，說明姜黃素對耐藥細(xì)胞仍具有良好的抑制作用，且具有濃度依賴性，也有研究發(fā)現(xiàn)[19-20]姜黃素通過降低ERCC1的表達(dá)，從而影響B(tài)cl-2、GST-π、MRP、P-gp、Survivin等蛋白的表達(dá)，進(jìn)而增加腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，在細(xì)胞增殖過程中，其還能在許多野生和突變p53的腫瘤細(xì)胞株中促進(jìn)p53功能，還能通過抑制細(xì)胞周期來靶向CDK2的過度表達(dá)，從而達(dá)到抑制CDK2活性的目的。此外，它能調(diào)節(jié)多種參與例如靶向PI3K、AKT、Ras和β-catenin腫瘤信號傳導(dǎo)的腫瘤蛋白，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，延長其生長周期。姜黃素還能抑制腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移的幾個關(guān)鍵分子，包括VEGF、MMP、PTPN和CXCL1，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，減少毒副反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后，經(jīng)統(tǒng)計(jì)兩組患者共38例患者處于進(jìn)展期，其中觀察組共6例患者，對照組有32例，且觀察組治療總有效率80.0%，高于對照組的22.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者經(jīng)治療后，觀察組有6例不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)發(fā)生率7.5%，對照組有64例不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)發(fā)生率80.0%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組患者治療前CEA、CA19-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），兩組患者經(jīng)過治療后CEA、CA19-9的水平均相應(yīng)下降，其中觀察組CEA、CA19-9水平均較對照組低，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述，姜黃素聯(lián)合奧沙利鉑治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌療效好且安全性高。這樣既能提高患者的治療信心，同時能改善患者的預(yù)后，提高治療效果，明顯延長患者生存時間，能提高晚期結(jié)腸癌患者的近期療效，但其治療結(jié)腸癌患者的遠(yuǎn)期療效有待大樣本、多中心研究的進(jìn)一步探討[21]。

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（收稿日期：2019-06-25）