急性神經(jīng)重癥患者7天內(nèi)進展為腦死亡的預測評分

徐桂興 劉華 于萍 鄭東華

目前中國已頒布“腦死亡判定標準與操作規(guī)范”，并在部分臨床實踐中應(yīng)用[1,2]。相關(guān)研究顯示，急性神經(jīng)重癥患者（GCS＜8分且持續(xù)時間＜72 h）易進展為腦死亡，因此腦死亡發(fā)生的預測對于此類患者臨床決策的制定尤為重要[3-5]。中國腦死亡判定指南僅是對腦死亡做事實判定，對其發(fā)生不具備預測性。國外少量文獻報道神經(jīng)重癥患者進展為腦死亡的預測，但僅是從神經(jīng)學體檢參數(shù)，如角膜反射、瞳孔對光反射等，預測準確性不高[3,4]。國內(nèi)關(guān)于腦死亡預測的報道較少。中山大學附屬第一醫(yī)院自2015年開始實施腦死亡判定，在神經(jīng)學體檢參數(shù)的基礎(chǔ)上引入神經(jīng)影像學參數(shù)和自主呼吸評估，初步構(gòu)建針對急性神經(jīng)重癥患者進展為腦死亡的預測評分，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、研究對象

前瞻性收集中山大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科和重癥醫(yī)學科自2017年5月至2019年4月收治的急性神經(jīng)重癥患者的相關(guān)臨床資料。按照入院時間順序，將納入患者分為2組，訓練集（2017年5月至2018年4月）和驗證集（2018年5月至2019年4月）。

二、納入與排除標準

納入標準：（1）年齡＞1歲；（2）急性神經(jīng)重癥患者：GCS＜8分且持續(xù)時間＜72 h[3,4]；（3）嚴重腦損傷明確：頭顱CT或MRI證實；（4）病程＜2周。排除標準：（1）嚴重腦損傷發(fā)生時間不明確者；（2）神經(jīng)影像資料缺失者或失訪者；（3）因無法完成自主呼吸激發(fā)試驗，無法判定為腦死亡者；（4）存在身體其他部位損傷病或嚴重基礎(chǔ)病者。

三、研究方法

動態(tài)記錄患者的生命體征、神經(jīng)系統(tǒng)體檢、實驗室檢驗和影像學檢查等相關(guān)參數(shù)，直至患者達到腦死亡判定標準。依照“腦死亡判定標準與操作規(guī)范”和便于腦死亡概念普及的原則，本中心首選腦電和腦血流評估作為確認檢查方式，對存在腦死亡判定限制因素（如去骨瓣減壓）的患者，進一步行正中神經(jīng)誘發(fā)電位檢查，以確保腦死亡判定的準確性。

依據(jù)GCS評分表，對納入患者每日進行2次評分（每12 h一次），并同步記錄患者該時段的檢驗和檢查數(shù)據(jù)。檢驗數(shù)據(jù)來自于日常的血常規(guī)、急診生化、血氣分析和肝腎功能等，標本的獲取和檢驗遵循醫(yī)院流程；檢查數(shù)據(jù)來自于患者救治過程中的頭顱CT或MRI檢查。當GCS評分為3分時，啟動腦死亡評估的確認檢查（腦電、腦血流和誘發(fā)電位）和自主呼吸激發(fā)試驗（自主呼吸狀況評估），并繼續(xù)記錄患者的檢驗和檢查結(jié)果，直到腦死亡判定完成。

依據(jù)國外相關(guān)研究[3,4]和本中心先期研究[5,6]，訓練集主要納入神經(jīng)體檢、神經(jīng)影像和自主呼吸評估三方因素，分析與急性神經(jīng)重癥患者7d內(nèi)進展為腦死亡的相關(guān)因素，并構(gòu)建神經(jīng)學預測評分，在驗證集中驗證評分效能。

四、嚴重腦損傷觀察的時間起點和診斷方式

觀察時間起點：以GCS開始＜8分作為嚴重腦損傷開始發(fā)生的起點。診斷方式：以GCS＜8分時或前后48 h內(nèi)的頭顱CT或MRI來評估腦損傷類型和程度。

五、觀察指標及評分標準

神經(jīng)體檢指標：角膜反射、對光反射、頭眼反射、前庭眼反射、咳嗽反射；反射存在評0分，消失評1分。影像評估指標：環(huán)池外形、中線移位、腦室外形、漩渦征和腦室內(nèi)出血；形態(tài)正常評0分，形態(tài)異常依據(jù)其程度評1～2分。自主呼吸評估指標：自主呼吸平穩(wěn)，評0分；自主呼吸異常，評1分；血氧＞95%，氣管插管行機械通氣，評2分。

六、統(tǒng)計學分析

采用SPSS23.0軟件進行統(tǒng)計學分析，在訓練集中，依據(jù)分組因素，通過單因素和多因素分析組間差異，篩選與患者7d內(nèi)進展為腦死亡相關(guān)的因素，并構(gòu)建評分；在驗證集中對評分效能進行驗證。最終進行Cox回歸統(tǒng)計分析，構(gòu)建曲線下面積（area under curve，AUC）曲線。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一、一般資料

依據(jù)納入與排除標準，最終入組231例患者，其中男性163例，女性68例；年齡范圍2～65歲，年齡（45.21±17.63）歲；其中創(chuàng)傷性顱腦損傷116例、自發(fā)性腦出血94例、腦積水8例和顱內(nèi)腫瘤13例。高血壓者64例，糖尿病者18例，甲亢者2例?；颊叩哪挲g、性別、診斷和基礎(chǔ)疾病與7d內(nèi)進展為腦死亡無相關(guān)性（P＞0.05）（表1）。

表1 納入研究患者的一般資料

二、7d內(nèi)進展為腦死亡的單因素分析

單因素分析顯示，自主呼吸異常、對光反射消失、咳嗽反射消失、瞳孔不等大或散大、角膜反射消失、疼痛反應(yīng)消失、環(huán)池變窄或消失和中線結(jié)構(gòu)與急性神經(jīng)重癥患者7d內(nèi)進展為腦死亡相關(guān)，腦室內(nèi)出血、漩渦征與急性神經(jīng)重癥患者7d內(nèi)進展為腦死亡不相關(guān)（表2）。

表2 急性神經(jīng)重癥患者7d內(nèi)進展為腦死亡影響因素的單因素分析[例（%）]

三、7d內(nèi)進展為腦死亡的多因素分析

訓練集多因素分析顯示，氣管插管行機械通氣、對光反射消失、咳嗽反射消失和中線結(jié)構(gòu)移位≥5 mm是患者7d內(nèi)進展為腦死亡的危險因素，且驗證集結(jié)果與訓練集結(jié)果一致（表3）。基于影響因素構(gòu)建的預測評分（表4），其對于7d內(nèi)進展為腦死亡預測的AUC值為0.84（圖1）。進一步對構(gòu)建的預測評分予以分層，分別對每例患者的各項參數(shù)進行評分并求和。評分為4～6分的患者126例，108例在7d內(nèi)進展為腦死亡，則4～6分對7d內(nèi)進展為腦死亡的陽性預測率為85.7%；評分為0～3分的患者105例，78例在7d內(nèi)未進展為腦死亡，則0～3分對7d內(nèi)不進展為腦死亡的陰性預測率為74.3%。

表3 急性神經(jīng)重癥患者7d內(nèi)進展為腦死亡影響因素的多因素分析[例（%）]

表4 神經(jīng)學預測評分

圖1 基于腦損傷評估參數(shù)構(gòu)建的神經(jīng)學評分的曲線下面積

討論

急性神經(jīng)重癥患者，病情重且進展迅速，如不及時、準確地進行腦損傷程度判定和救治，易進展為腦死亡[3,4]。由于結(jié)構(gòu)和功能不同，腦不同部位對缺血缺氧的耐受能力不同，因此，“腦死亡”是一個沿著“時間軸”逐步發(fā)生的過程，這就是可預測腦死亡發(fā)生的理論基礎(chǔ)，而腦死亡發(fā)生的預測建立在腦損傷評估基礎(chǔ)之上[7-10]?；诖?，本研究構(gòu)建了包含神經(jīng)學體檢、神經(jīng)影像和自主呼吸三類參數(shù)的腦死亡發(fā)生預測評分。

近二十多年來，神經(jīng)學體檢一直是神經(jīng)重癥患者繼發(fā)性腦損傷的重要監(jiān)測手段[8]。顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）增高導致腦干受壓引起的瞳孔對光反射異常和自主呼吸異常，是病情惡化的早期臨床表現(xiàn)[11]。既往研究顯示腦損傷患者繼發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)異常與預后顯著相關(guān)，其中單側(cè)瞳孔對光反射消失的死亡率為30%～50%，雙側(cè)瞳孔對光反射消失的死亡率超過90%[3]。本研究結(jié)果顯示雙側(cè)瞳孔對光反射消失與7d內(nèi)進展為腦死亡相關(guān)，與其相似。咳嗽反射中樞位于腦干的孤束核內(nèi)及其周圍，毗鄰呼吸中樞[12]。研究表明，咳嗽和呼吸具有相同的運動神經(jīng)元，說明咳嗽反射與自主呼吸在解剖結(jié)構(gòu)上關(guān)系密切[13]。Sharshar等[14]針對72例神經(jīng)重癥患者的研究表明早期評估腦干反射有助于腦死亡發(fā)生的預測，并顯示咳嗽反射消失與自主呼吸停止具有一致性。本研究結(jié)果顯示咳嗽反射消失和自主呼吸異常與7 d內(nèi)進展為腦死亡相關(guān)，與上述結(jié)果相似。多因素分析顯示，氣管插管行機械通氣、對光反射消失、咳嗽反射消失是患者7d內(nèi)進展為腦死亡的獨立危險因素?；诖?，本文引入針對性的自主呼吸和腦干功能評估參數(shù)用于腦死亡發(fā)生預測，初步研究顯示瞳孔對光反射消失、咳嗽反射消失和自主呼吸異常對腦死亡的發(fā)生具有預測性。

鎮(zhèn)靜劑和神經(jīng)-肌肉阻滯劑的使用，會降低神經(jīng)學體檢和自主呼吸評估的準確性，因此本研究引入神經(jīng)影像學評估。目前，基于頭顱CT構(gòu)建的評估系統(tǒng)，如Marshall分類系統(tǒng)和Rotterdam評分系統(tǒng)，是利用與ICP增高相關(guān)的客觀指標，如環(huán)池狀態(tài)、中線結(jié)構(gòu)和腦室內(nèi)出血等，提供更客觀的預后評估指標[15,16]。環(huán)池位于在中腦外側(cè)連接四疊體池和腳間池，是腦脊液循環(huán)的必經(jīng)之路。Servadei等[17]研究證實神經(jīng)重癥患者因環(huán)池變窄或消失，引起腦脊液循環(huán)障礙，導致ICP持續(xù)增高，直接影響患者預后。在本研究中，90.7%患者存在環(huán)池變窄或消失，未體現(xiàn)出對于早期預測腦死亡的意義。腦中線部位分布著許多重要的結(jié)構(gòu)（如腦干、丘腦等），發(fā)揮著重要的功能。中線移位是神經(jīng)重癥患者常見的影像學表現(xiàn)。Quattrocchi等[18]針對75例神經(jīng)重癥患者的研究顯示中線移位程度可作為腦損傷預后的有效指標。相關(guān)研究進一步顯示，中線移位≥4 mm可預測患者預后不良，而中線移位≥5 mm可預測神經(jīng)重癥患者死亡[19]。本研究顯示，中線移位與神經(jīng)重癥患者在7 d內(nèi)進展為腦死亡相關(guān)，且中線移位≥5 mm是患者7 d內(nèi)進展為腦死亡的獨立危險因素，與上述結(jié)果一致。

本研究尚存在不足之處，盡管制定了納入與排除標準，但由于本文為單中心研究，不可避免地存在患者選擇上的偏倚，而且排除了患者嚴重的基礎(chǔ)疾病和身體其他部位損傷，會影響預測評分的適用性。

綜上所述，在神經(jīng)學體檢、自主呼吸和神經(jīng)影像用于腦損傷程度評估的基礎(chǔ)上，本研究進一步將其應(yīng)用于腦死亡發(fā)生的預測，初步構(gòu)建的神經(jīng)學預測評分，可為急性神經(jīng)重癥患者的臨床決策提供指導。