病毒性肺炎的流行對肺癌患者的影響和思考

姚艷紅 路明 劉燕娥 曹寶山

從2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome, SARS）的冠狀病毒流行[1]，到近幾年來每年冬春季的流感病毒的流行[2,3]，再到2019年底的新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus, 2019-nCoV）的爆發(fā)[4,5]，人們切實(shí)體會到呼吸道病毒對人類健康存在嚴(yán)重的危害性。除了冠狀病毒之外，其他常見的可導(dǎo)致肺炎的病毒還包括流行性感冒病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒及呼吸道合胞病毒等[6-9]。人群對上述病毒普遍易感，有心血管疾病、糖尿病、慢性肺病、腫瘤等基礎(chǔ)疾病的患者更是病毒性肺炎的高危易感人群[8,9]。

全球肺癌的發(fā)生率和死亡率均占腫瘤第一位[10]。因腫瘤本身或經(jīng)過手術(shù)、化療、放療等治療后，會出現(xiàn)免疫功能下降，且大部分肺癌患者是伴有基礎(chǔ)疾病的高齡患者，因此更容易發(fā)生病毒感染[11-13]，而且發(fā)展為重癥及危重癥肺炎的比例更高，預(yù)后更差[14]。門診預(yù)檢分診、線上預(yù)約和診療、院內(nèi)感染防控等措施減少了肺癌患者的感染機(jī)會，但疫情期間，重大公共衛(wèi)生事件響應(yīng)級別可能會影響肺癌患者的常規(guī)診療，特別是初診患者和復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者。因此，在病毒性肺炎防控期間，對于肺癌患者，科學(xué)防護(hù)和個體化管理是醫(yī)院及醫(yī)生亟待解決的重要問題。

目前，國內(nèi)外關(guān)于病毒性肺炎對肺癌患者影響的相關(guān)研究較少，疫情期間如何優(yōu)化肺癌患者診療策略的研究和指南缺乏。本文系統(tǒng)性回顧了病毒性肺炎的流行病學(xué)及臨床特征、病毒性肺炎對肺癌患者的影響、病毒性肺炎與肺癌本身及治療后繼發(fā)性疾病的鑒別要點(diǎn)，旨在為肺癌患者在疫情期間的個體化管理提供一定的指導(dǎo)。

1 病毒性肺炎的流行病學(xué)及臨床特征

幾項多中心研究結(jié)果顯示，我國成人社區(qū)獲得性肺炎患者中病毒檢出率為15.0%-34.9%[8]，除了近期爆發(fā)流行的新型冠狀病毒之外，其他常見的病毒還包括流行性感冒病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、人博卡病毒和人偏肺病毒等[8]。我國的流行病學(xué)調(diào)查研究[9]結(jié)果顯示：各年齡段人群對上述呼吸道病毒普遍易感。其中呼吸道合胞病毒、副流感病毒、人博卡病毒、人偏肺病毒、腺病毒在兒童多見，而流感病毒是成年人和老年人急性下呼吸道病毒感染的主要病原體。對于肺癌患者，最值得關(guān)注的是流感病毒和此次湖北武漢地區(qū)爆發(fā)流行的新型冠狀病毒。

流行性感冒（簡稱流感）是一種常見的呼吸道傳染病，具有突然爆發(fā)、迅速擴(kuò)散、易傳染的特點(diǎn)，每年流行且有季節(jié)性，冬春季高發(fā)[7]。流感的發(fā)病率高，人群普遍易感。流感病毒通常導(dǎo)致上呼吸道感染，并非所有感染者都會出現(xiàn)肺炎。常見的流感樣癥狀包括急性起病的發(fā)熱、畏寒、乏力、頭痛、全身酸痛等。如果在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)干咳、呼吸困難、反復(fù)發(fā)熱、心動過速、低氧血癥、發(fā)紺、肺部啰音；血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)不升高或減低；胸部影像學(xué)檢查見新發(fā)浸潤影；對抗菌藥物治療反應(yīng)慢或無反應(yīng)，則可以做出流感病毒肺炎的初步判斷[9]。呼吸道標(biāo)本中檢測出流感病毒核酸或抗原有助于確診[8]，治療藥物主要為奧司他韋、扎那米韋等[8]。

新型冠狀病毒肺炎（2019 novel coronavirus disease,COVID-19）于2019年底在中國武漢爆發(fā)[4,5]，繼而疫情蔓延至全國。COVID-19由2019-nCoV引起，該病毒被命名為“SARS-CoV-2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2），屬于冠狀病毒科的β屬[15]。目前所見傳染源主要是新型冠狀病毒感染的患者。無癥狀感染者也可能成為傳染源。經(jīng)呼吸道飛沫和接觸傳播是主要的傳播途徑。人群普遍易感。COVID-19潛伏期為1 d-14 d，多為3 d-7 d[15]。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、呼吸困難，亦可表現(xiàn)為肌痛、頭痛、咽痛、胸痛、腹瀉、惡心、嘔吐等[5]?；?yàn)結(jié)果表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酸肌酶、C反應(yīng)蛋白升高。典型的胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺單發(fā)或多發(fā)斑片狀磨玻璃影，以肺外周胸膜下分布為著，嚴(yán)重者可進(jìn)展至雙肺彌漫實(shí)變。呼吸道標(biāo)本中檢測出新型冠狀病毒核酸或血清新型冠狀病毒特異性抗體陽性有助于確診，但存在一定的假陰性率。粗病死率為2.3%，多為老年人和有基礎(chǔ)病的患者[5]。目前缺乏循證醫(yī)學(xué)證實(shí)的有效治療藥物[15]。

2 病毒性肺炎對肺癌患者的影響

2.1 病毒性肺炎對肺癌患者的直接影響 病毒性肺炎嚴(yán)重威脅著腫瘤患者的預(yù)后，特別是肺癌患者。在呼吸道病毒季節(jié)性流行期間，腫瘤患者發(fā)生病毒感染后，約20%可發(fā)展為病毒性肺炎[16]。Kunisaki等[17]報道腫瘤患者流感病毒的感染率為21%-33%，死亡率為11%-33%。墨西哥和阿根廷的研究結(jié)果[18,19]顯示，2009年H1N1流感防控期間住院腫瘤患者的病毒性肺炎感染率為43%-66%，感染后30 d內(nèi)死亡率為12.7%-18.5%。SARS期間，德國學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤患者感染后死亡率高達(dá)20.2%（2/9）[20]。

近期COVID-19期間，梁文華等[13]的調(diào)查結(jié)果顯示，1,590例病史完整的中國COVID-19患者中18例為腫瘤患者，其中肺癌最常見（5/18, 28%）；與無腫瘤病史患者（8%）相比，腫瘤患者（39%）具有更高的嚴(yán)重事件風(fēng)險（P=0.000,3）[13]。鐘南山等[21]分析了中國1,099例確診COVID-19的患者，其中10例為腫瘤患者。腫瘤患者重癥比例（30%）顯著高于非腫瘤患者（16%）。武漢中南醫(yī)院分析了138例COVID-19患者，其中10例為腫瘤患者，入住ICU的比例（40%）明顯高于非腫瘤人群（25%）[22]。中國疾病預(yù)防控制中心近期報道了截止到2020年2月11日20,982例病史明確的COVID-19患者中，107例為腫瘤患者，粗死亡率為5.6%，顯著高于整體人群的粗病死率（2.3%）[5]。這些腫瘤患者的預(yù)后還與年齡因素有關(guān)，梁文華等[13]的調(diào)查研究中腫瘤患者的中位年齡（63.1歲）顯著高于非腫瘤患者（48.7歲）。鐘南山等[21]報道的研究中，年齡越大，重癥比例越高。腫瘤患者的重癥比例（30%）與65歲以上人群的重癥比例（29%）類似[21]。近期病理檢查發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者的肺部損傷嚴(yán)重，表現(xiàn)為水腫、蛋白滲出、肺泡壁細(xì)胞反應(yīng)性增生，伴散在炎性細(xì)胞、多核巨細(xì)胞浸潤[23]。綜上可見，腫瘤患者特別是肺癌患者感染COVID-19后，發(fā)展為重癥和死亡的風(fēng)險可能更高。盡管目前因缺乏腫瘤患者風(fēng)險暴露的相關(guān)數(shù)據(jù)，尚不能得出腫瘤患者更容易發(fā)生COVID-19的結(jié)論，但對指導(dǎo)腫瘤患者進(jìn)行科學(xué)防護(hù)尤為重要。

2.2 病毒性肺炎對肺癌患者的間接影響 病毒流行對腫瘤患者心理和診療勢必也會產(chǎn)生很大影響。2003年SARS冠狀病毒流行期間，多項研究顯示肺癌患者的診治均受到不同程度的影響。臺灣榮名總醫(yī)院調(diào)查[24]發(fā)現(xiàn)，63.8%的肺癌患者害怕住院，36.2%的患者認(rèn)為SARS比肺癌更嚴(yán)重、更致命，4%的患者因擔(dān)心感染而拒絕進(jìn)一步化療，化療延遲發(fā)生率為3%[24]。香港威爾斯親王醫(yī)院結(jié)直腸外科中心門診出診醫(yī)生減少52%-59%，入院人數(shù)減少51%，外科手術(shù)減少32%，結(jié)直腸的小型擇期手術(shù)等候時間延長了5個月[25]。多倫多大學(xué)放射腫瘤學(xué)中心發(fā)現(xiàn)腫瘤治療咨詢量減少21%，放療患者數(shù)量減少15%[26]。此外，支氣管鏡檢查是肺癌患者確診以及后續(xù)診治的重要工具。SARS-CoV-2主要通過呼吸道飛沫傳播、空氣傳播及接觸傳播，而支氣管鏡檢查過程中操作相關(guān)醫(yī)務(wù)人員須與患者近距離接觸，患者咳嗽、用力呼吸等可產(chǎn)生大量飛沫或氣溶膠，污染室內(nèi)設(shè)備、空氣、人員，甚至噴射或飛濺至操作人員的角膜、皮膚、衣物等，具有較高風(fēng)險的患-醫(yī)和患-患之間交叉感染。同時由于COVID-19患者潛伏期長，癥狀不典型，因此，在當(dāng)前COVID-19疫情期間，支氣管鏡檢查受到很大程度的限制，這必然會對肺癌患者的診斷造成很大影響。到目前為止，COVID-19較SARS影響范圍更廣，涉及人群更多，因此COVID-19對腫瘤患者特別是肺癌患者的心理和診療的不利影響可能更大，需要進(jìn)一步調(diào)查研究明確影響及找尋精細(xì)化管理方案。

3 病毒性肺炎與肺癌及其治療后繼發(fā)疾病的鑒別診斷

肺癌患者在診治期間可能存在發(fā)熱[27,28]及呼吸道相關(guān)癥狀，包括化療后肺部感染、藥物性肺損害（尤其是靶向藥物和免疫檢測點(diǎn)抑制劑導(dǎo)致的間質(zhì)性肺炎）、放射性肺炎等。因此，在病毒性肺炎防控期間，臨床上需要做好上述疾病與病毒性肺炎相鑒別的工作，其鑒別要點(diǎn)在于流行病學(xué)史、治療史和疾病演變過程，必要時進(jìn)行細(xì)菌學(xué)和病毒等病原學(xué)檢測。醫(yī)生需要熟悉肺癌及繼發(fā)性疾病的特征及肺癌患者發(fā)熱常見病因，從而更好地指導(dǎo)患者診療，以減少患者對病毒性肺炎的恐慌和降低感染風(fēng)險。針對目前COVID-19，應(yīng)掌握COVID-19與肺癌及治療后繼發(fā)性疾病的鑒別要點(diǎn)（表1）[21,29-33]。同時肺癌伴發(fā)熱的患者，也需要注意COVID-19與腫瘤性發(fā)熱[27]、感染性發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱[28]和藥物性發(fā)熱相鑒別。

4 病毒性肺炎防控期間肺癌患者的個體化管理建議

病毒性肺炎對肺癌患者包括感染者及非感染者有直接和間接的影響，特別是COVID-19。截至2020年3月21日，COVID-19已蔓延至全球100多個國家，確診病例超過20萬人，中國、韓國、意大利、美國等多個國家采取了最高級別的防控措施，世界衛(wèi)生組織已將COVID-19的風(fēng)險級別提升為“非常高”。因此，病毒性肺炎特別是COVID-19防控期間，對肺癌患者進(jìn)行個體化管理尤為重要。

4.1 COVID-19防控期間肺癌診療建議 首先，醫(yī)護(hù)人員要掌握病毒性肺炎的流行病學(xué)和臨床特征，指導(dǎo)患者科學(xué)防護(hù)，戴口罩，勤洗手，多通風(fēng)，避免人群聚集，減少醫(yī)院就診頻率和醫(yī)院停留時間，確保安全距離1 m以上；飲食指導(dǎo)可參考《關(guān)于防治新型冠狀病毒感染的飲食營養(yǎng)專家建議》[34]。其次，嚴(yán)格防控病毒流行期間，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)制定預(yù)防交叉感染的應(yīng)急預(yù)案，包括但不限于醫(yī)務(wù)人員防護(hù)、門診、病房、日間病房診療預(yù)案，最大程度上避免感染的發(fā)生；醫(yī)護(hù)人員在行醫(yī)過程中，按照各個診療區(qū)域的防護(hù)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格進(jìn)行自我防護(hù)，在與不同患者接觸時注意手衛(wèi)生及診療器械消毒，預(yù)防患-醫(yī)和患-患之間的交叉感染；治療需要依據(jù)患者腫瘤程度、患者身體狀況、區(qū)域管控程度、藥品可及性制定個體化治療方案。最后，對于發(fā)現(xiàn)疑似或感染的患者應(yīng)遵循“早發(fā)現(xiàn)、早報告、早隔離、早治療”原則，對于嚴(yán)格防控的病毒性感染的確診病例應(yīng)轉(zhuǎn)至定點(diǎn)醫(yī)院進(jìn)行治療，康復(fù)出院后應(yīng)觀察2個潛伏期以上，確保無復(fù)發(fā)及傳染性，方可考慮后續(xù)治療。

4.2 COVID-19防控期間肺癌患者的管理建議 COVID-19流行期間，對于肺癌患者的管理有如下建議：①給予科學(xué)的防護(hù)和飲食、運(yùn)動指導(dǎo)；②完成肺癌患者所受影響程度及心理狀態(tài)問卷調(diào)研，以幫助優(yōu)化診療方案；③治療上遵循“就近原則”，建立“主診醫(yī)師主動管理或科室主動管理”制度，充分發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)平臺功能，指導(dǎo)患者診療及毒副反應(yīng)管理；④對于初診和可行根治性手術(shù)的患者，建議多學(xué)科綜合診療（multi-disciplinary treatment, MDT）團(tuán)隊充分評估，確定診療方案和手術(shù)時機(jī)；對于根治性術(shù)后患者，可適當(dāng)推遲輔助化療的時間，對于年老體弱者、基礎(chǔ)疾病多、術(shù)后合并并發(fā)癥者及術(shù)后體能恢復(fù)欠佳者，可密切觀察，不建議過早行輔助化療；對于不可手術(shù)的局部進(jìn)展期或晚期肺癌或進(jìn)展/復(fù)發(fā)的肺癌患者：通過MDT討論，有計劃、合理地應(yīng)用化療、放療、靶向和免疫治療等手段。具體可參考徐燕等制定的《新型冠狀病毒肺炎疫情期間肺癌患者臨床管理》[35]。

表1 COVID-19與肺癌及肺癌治療后繼發(fā)性疾病的鑒別Tab 1 Difference between lung cancer, treatment-related diseases and COVID-19

總之，病毒性肺炎對肺癌患者危害嚴(yán)重，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)結(jié)合病毒性肺炎流行特點(diǎn)進(jìn)行防護(hù)指導(dǎo)，依據(jù)患者腫瘤情況、身體情況、腫瘤治療的獲益風(fēng)險比、防控級別等制定個體化診療方案。開展多中心研究探討COVID-19對肺癌患者心理、診療和預(yù)后的影響及原因，有助于未來更好地幫助肺癌患者應(yīng)對此類公共衛(wèi)生事件，從而最大程度的保護(hù)肺癌患者的身心健康。