肺癌患者阿片類藥物應(yīng)用現(xiàn)狀與合理性分析：單中心回顧性研究

孫雯娟 胡揚(yáng) 左瑋 張波 徐燕

癌痛是腫瘤患者的常見癥狀，據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)惡性腫瘤約1,000萬，30%-50%伴有不同程度的癌痛[1]。初診腫瘤患者癌痛發(fā)生率約25%，而晚期腫瘤患者的癌痛發(fā)生率為60%-80%，其中1/3為重度癌痛[2,3]。肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[4]，多數(shù)肺癌患者在確診時(shí)已處于晚期，合并骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等，癌痛發(fā)生顯著。加拿大一項(xiàng)17,202例回顧性隊(duì)列研究[5]提示，肺癌、婦科腫瘤、胃腸道腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤為應(yīng)用阿片類藥物排名前4位的瘤種；美國另一項(xiàng)826,022例癌痛患者的大型隊(duì)列研究[6]提示，肺癌不僅是應(yīng)用阿片類藥物最多的瘤種且癌痛發(fā)病率最高（19.4%）。本研究主要收集我院應(yīng)用阿片類藥物肺癌患者基本信息和用藥信息，評(píng)估阿片類藥物應(yīng)用現(xiàn)狀，分析用藥特點(diǎn)及合理性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料收集 回顧性分析2018年6月-2019年6月我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科應(yīng)用阿片類藥物肺癌癌痛患者的基本信息和用藥信息。數(shù)據(jù)來源于電子信息系統(tǒng)，包括患者病案號(hào)、性別、年齡，藥品商品名、通用名、規(guī)格、給藥途徑、用法用量、用藥天數(shù)、用藥金額等。本研究為回顧性病例研究，不涉及倫理和患者知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）診斷肺癌合并疼痛患者；（2）應(yīng)用阿片類藥物的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不含癌痛診斷的肺癌患者；（2）非肺癌診斷應(yīng)用阿片類藥物的患者。本研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的肺癌癌痛患者305例。

1.3 限定日劑量（defined daily dose, DDD）、用藥頻度（defined daily doses, DDDs）、限定日費(fèi)用（defined daily cost, DDC）、序號(hào)比計(jì)算 按藥品名稱統(tǒng)計(jì)阿片類藥物用量、DDDs、DDC和序號(hào)比。具體分析方法包括：DDD：采用2019年WHO推薦的限定日劑量統(tǒng)計(jì)值；DDDs=某藥總消耗量/該藥DDD值。DDDs主要衡量藥物使用頻率，值越大表明該藥使用頻率越高，反之則越低；DDC=某藥總用藥金額/該藥DDDs，DDC可作為藥品經(jīng)濟(jì)費(fèi)用方面的指標(biāo)，反映使用該藥的平均日費(fèi)用；序號(hào)比=某藥用藥金額排序序號(hào)/DDDs排序序號(hào)，序號(hào)比反映用藥金額與DDDs的同步性。

1.4 評(píng)價(jià)電子處方合理性 主要評(píng)價(jià)內(nèi)容為用藥頻率、用藥劑量、爆發(fā)痛處置。癌性爆發(fā)痛（breakthrough cancer pain, BTcP）定義[7]：在背景痛控制相對(duì)穩(wěn)定、鎮(zhèn)痛藥物充分應(yīng)用的前提下，自發(fā)或在某些可預(yù)知或不可預(yù)知因素的誘發(fā)下突然出現(xiàn)的短暫疼痛加重。爆發(fā)痛處置劑量按每日背景阿片類鎮(zhèn)痛劑量的10%-20%計(jì)算[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示或率（%）表示，組間比采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡及性別分布 將患者按性別進(jìn)行分組，分別對(duì)年齡、阿片藥物用藥種類、爆發(fā)痛處置情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算，從而了解三種情況在男性或女性患者間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分組情況及統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。

根據(jù)表1，應(yīng)用阿片類藥物的305例患者中，男性占比59.0%，女性占比41.0%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在男性組和女性組中，年齡和用藥種類有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），爆發(fā)痛處置無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表1 應(yīng)用阿片藥物肺癌患者的影響因素分析Tab 1 Analysis of influencing factors of opioids in lung cancer patients

2.2 阿片類藥物用藥品種 2018年6月-2019年6月我院肺癌癌痛患者應(yīng)用阿片類藥物共4種劑型，分別是緩釋片劑、片劑、注射劑、貼劑。共10個(gè)品規(guī)，包括：羥考酮緩釋片10 mg、羥考酮緩釋片40 mg、芬太尼透皮貼劑4.2 mg、芬太尼透皮貼劑8.4 mg、可待因片30 mg、嗎啡片5 mg、嗎啡注射液10 mg、嗎啡緩釋片10 mg、嗎啡緩釋片40 mg、曲馬多緩釋片100 mg。其中，口服制劑7種，貼劑2種，注射劑1種?？诜苿┑氖褂昧浚?6.3%）高于貼劑（12.6%）和注射劑（1.2%）。各劑型中緩釋片劑的使用量最高（84.7%），見表2。

2.3 阿片類藥物的DDDs和DDC及排序 我院肺癌患者使用阿片類藥物的DDDs、DDC和序號(hào)比見表3。肺癌患者應(yīng)用阿片類藥物DDDs排名中，羥考酮緩釋片10 mg、羥考酮緩釋片40 mg和曲馬多緩釋片100 mg排名前3位；嗎啡片5 mg、嗎啡緩釋片10 mg和嗎啡緩釋片30 mg排名后3位。羥考酮緩釋片10 mg和40 mg的DDC排名前2位，且序號(hào)比均為1，同步性好。曲馬多緩釋片100 mg DDC排序第8位且序號(hào)比＞1，經(jīng)濟(jì)性好。芬太尼透皮貼劑8.4 mg DDC排序第6位但且序號(hào)比＜1，日均費(fèi)用較高。嗎啡片和嗎啡注射液序號(hào)比為1，同步性較好。

表2 不同劑型阿片類藥物用量占比Tab 2 Percentage of diferent opioids dosage form

2.4 阿片類藥物應(yīng)用合理性分析 305例肺癌患者中，阿片類藥物應(yīng)用超過2種的患者共67例，累積應(yīng)用阿片類藥物393例。分別從爆發(fā)痛處置、用藥頻率、用藥劑量三個(gè)方面進(jìn)行合理性分析，結(jié)果見表4。阿片類藥物合理用藥占比為93.4%，芬太尼透皮貼劑、嗎啡片和嗎啡緩釋片合理用藥占比最高（100.0%），嗎啡注射液合理性較低（79.4%）。68例患者出現(xiàn)爆發(fā)痛，爆發(fā)痛處置次數(shù)共129次。爆發(fā)痛處置不合理患者14例，累積23例次。阿片類藥物不合理項(xiàng)目分析中，爆發(fā)痛處置不合理23例次，用藥頻率不合理共8例次，用藥劑量不合理4例次；不合理用藥分析中，爆發(fā)痛處置占比最高（65.7%），其次為用藥頻率（22.9%）。爆發(fā)痛處置中以低于最低處置量的項(xiàng)目最多，占比60.9%（14/23），具體見表5。

3 討論

本研究305例應(yīng)用阿片類藥物的肺癌患者中，男性占比高于女性（59.0%vs41.0%），與美國大型回顧性研究[8]中女性占比高于男性結(jié)果不同（55.7%vs44.3%），但與中國肺癌男性患者發(fā)病率高于女性整體情況一致[9]。年齡＞60歲的患者達(dá)61%，與美國大型回顧性研究[6]結(jié)果相同。對(duì)男女兩組應(yīng)用阿片藥物肺癌患者的影響因素分析，結(jié)果顯示男性患者年齡多集中在60歲-69歲之間且阿片類藥物應(yīng)用種類更多，研究提示老年男性癌痛更難于控制，需要加強(qiáng)關(guān)注。

表3 阿片類藥物DDDs、DDC、序號(hào)比Tab 3 DDDs, DDC, serial number of opiods

表4 阿片類藥物合理性分析Tab 4 Rational analysis of opioids in lung cancer

表5 阿片類藥物不合理用藥類型分析Tab 5 Unreasonable use analysis of opioids

我院肺癌患者應(yīng)用阿片藥物主要包括10個(gè)品種、4種劑型?？诜苿┑氖褂妙l率顯著高于其他劑型（86.3%），其中緩釋片劑的使用率最高（84.7%），與WHO倡導(dǎo)的癌癥患者止痛藥物首選口服制劑的原則一致。癌痛治療以口服制劑為主，緩控釋制劑有助于維持穩(wěn)定有效的血藥濃度，是慢性癌痛患者的首選治療方案。強(qiáng)阿片類藥物臨床應(yīng)用最廣，是癌痛治療的主要手段。我院肺癌患者三階梯藥物用量整體高于二階梯藥物用量，且口服藥物與外用藥物的使用量始終高于注射劑，符合“首選無創(chuàng)途徑給藥”并弱化二階梯藥物的指導(dǎo)原則。

本研究305例患者中，肺癌癌痛患者中強(qiáng)阿片類藥物使用頻率最高，其中羥考酮緩釋片的DDDs最高，嗎啡片與嗎啡緩釋片最低。羥考酮緩釋片是美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）臨床實(shí)踐指南推薦的中重度癌痛首選用藥之一[10]。羥考酮緩釋片屬于強(qiáng)效合成鎮(zhèn)痛藥，速釋與緩釋部分（38%即釋，62%緩釋）結(jié)合，速釋部分迅速止疼，緩釋部分長效釋放，同時(shí)其等效鎮(zhèn)痛強(qiáng)度為嗎啡的1.5倍-2.0倍，因此疼痛控制效果較好。羥考酮緩釋片10 mg及羥考酮緩釋片40 mg的DDC排名前2位，且序號(hào)比均為1，同步性好。曲馬多緩釋片為二階梯止痛藥物，DDDs排名第3位，用藥頻率較高且序號(hào)比＞1，表明應(yīng)用率高且價(jià)格較低可減輕患者負(fù)擔(dān)。芬太尼透皮貼劑8.4 mg的DDDs位居第4位，DDC排名第6位但序號(hào)比＜1，說明日均費(fèi)用較高。芬太尼透皮貼劑特點(diǎn)為鎮(zhèn)痛效果持久穩(wěn)定且不良反應(yīng)少而輕，尤其適用于口服阿片類藥物胃腸道反應(yīng)不耐受的癌痛患者，是癌痛患者重要的可選治療途徑之一。嗎啡片和嗎啡注射液主要用于疼痛滴定和爆發(fā)痛處置，我院肺癌患者嗎啡片和嗎啡注射液用量低，提示我院肺癌癌痛患者整體爆發(fā)痛發(fā)生率較低，整體控制良好。

本研究305例患者中，阿片類藥物整體應(yīng)用合理（93.4%），不合理項(xiàng)目主要為爆發(fā)痛處置不合理、用藥頻率不合理以及超劑量等。在癌痛患者中，BTcP的發(fā)生率可達(dá)33%-95%[11]。BTcP不僅嚴(yán)重影響患者的日常活動(dòng)，導(dǎo)致生存質(zhì)量、治療依從性的下降，還會(huì)增加醫(yī)療資源的支出[12]，提示臨床預(yù)后較差且容易發(fā)生阿片類藥物抵抗[3]。BTcP為難治性癌痛，主要體現(xiàn)為疼痛多不可預(yù)測(cè)，病理機(jī)制復(fù)雜，解救藥物均有滯后性[7]。本研究中，爆發(fā)痛處置不合理內(nèi)容主要為處置劑量不足，其次為處置劑量超量。提示臨床應(yīng)加強(qiáng)劑量換算，關(guān)注BTcP處置劑量合理性。羥考酮緩釋片不合理用藥內(nèi)容為給藥頻次增加，增加頻率原因包括藥物疼痛控制不足12 h和特殊情況用藥。例如，1例67歲老年男性，左肺腺癌骨轉(zhuǎn)移，2個(gè)周期化療后，骨痛明顯。羥考酮緩釋片加量至100 mgq12h，夜間仍出現(xiàn)多次爆發(fā)痛，根據(jù)背景劑量和爆發(fā)痛處置量再次加量至羥考酮緩釋片120 mgq12h后，患者出現(xiàn)譫妄等精神系統(tǒng)障礙。因非甾體抗炎藥物會(huì)加重肝損及胃腸道反應(yīng)，嘗試80 mgtid給藥。用藥后患者疼痛可控，同時(shí)譫妄癥狀減輕。因此，對(duì)于特殊癌痛患者，如有特殊給藥頻率等臨床需求，建議醫(yī)生于處方上注明原因。曲馬多緩釋片不合理用藥內(nèi)容為超劑量給藥和給藥頻率增加。肝腎功能正?；颊撸R多緩釋片最大劑量不超過400 mg/d，老年患者不超過300 mg/d；腎功能異?；颊?，為降低癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)日劑量不超過200 mg[10]。曲馬多是弱的μ受體激動(dòng)劑，如按100 mgq6h給藥，其鎮(zhèn)痛效果仍低于嗎啡等其他阿片類藥物，還可能增加不良反應(yīng)。因此建議用藥頻率間隔不少于8 h，如果疼痛無法控制建議換用強(qiáng)阿片類藥物?？纱蚱缓侠碛盟巸?nèi)容為超劑量給藥?？纱蚴乔绑w藥物，經(jīng)肝藥酶CYP2D6代謝為嗎啡，再經(jīng)II期代謝途徑代謝為嗎啡-6-葡萄糖醛酸內(nèi)酯。CYP2D6在不同種族和個(gè)體之間存在多態(tài)性，低CYP2D6活性的個(gè)體服用可待因后鎮(zhèn)痛效果降低或消失，高CYP2D6活性會(huì)快速產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，引發(fā)嗎啡中毒。可待因片極量為240 mg/d，因此必須監(jiān)測(cè)可待因劑量安全限度。

我院肺癌患者阿片類藥物品種、劑型符合臨床需求，使用結(jié)構(gòu)符合癌痛治療原則。應(yīng)用阿片類藥物的肺癌患者多為男性，老年男性癌痛更難于控制，需要加強(qiáng)關(guān)注。我院肺癌癌痛患者阿片類藥物整體應(yīng)用合理，但仍需關(guān)注阿片類藥物用藥劑量、爆發(fā)痛處置和特殊人群用藥等問題。隨著我院“無痛病房”的發(fā)展，臨床藥師已逐漸開展醫(yī)囑審核、用藥咨詢、重點(diǎn)患者培訓(xùn)和監(jiān)測(cè)等工作?；颊呓逃齼?nèi)容包括醫(yī)藥護(hù)聯(lián)合癌痛用藥宣教、患者教育、癌痛藥物應(yīng)用注意事項(xiàng)培訓(xùn)等，目的在于推進(jìn)阿片類藥物的合理使用，服務(wù)臨床。

Author contributions

Zhang B, Xu Y conceived and designed the study. Sun WJ performed the experiments. Sun WJ, Hu Y, Zuo W analyzed the data. Hu Y, Zuo W contributed analysis tools. Zhang B, Xu Y, Sun WJ provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.