超聲造影檢查對甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的診斷效能分析

卓娜，孫彤，李晨運(yùn)，田晶

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211

常規(guī)超聲是評估甲狀腺結(jié)節(jié)的首選影像學(xué)檢查，但在鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性方面效能有限。細(xì)針抽吸活檢(FNAB)是確定結(jié)節(jié)性質(zhì)最有效且實用的方法[1]，尤其對高度懷疑惡性的風(fēng)險結(jié)節(jié)價值最大，但鑒于大多數(shù)甲狀腺結(jié)節(jié)為良性，且有些惡性結(jié)節(jié)常表現(xiàn)出惰性或非侵襲性(特別是直徑<1 cm的結(jié)節(jié))[2～4]，F(xiàn)NAB數(shù)量增加可能造成一定程度的過度診斷。現(xiàn)已提出了諸如超聲造影(CEUS)和彈性成像之類的新技術(shù)，作為提高常規(guī)超聲診斷準(zhǔn)確性的有利補(bǔ)充[5,6]，如果同樣考慮為惡性風(fēng)險結(jié)節(jié)，再進(jìn)行FNAB。2018年1月～2019年1月，本研究觀察了甲狀腺實性結(jié)節(jié)的整個CEUS灌注過程中不同增強(qiáng)模式，進(jìn)行定性判斷并評估相應(yīng)的診斷效能，從而探索適當(dāng)?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將常規(guī)二維超聲ACR TI-RADS分級為3～5級的結(jié)節(jié)(超聲特征評分為3分、4～6分、7分及以上)納入本研究，共收集39例患者、53個結(jié)節(jié)，其中惡性結(jié)節(jié)34個、良性結(jié)節(jié)19個。排除結(jié)節(jié)周圍緊鄰其他組織或結(jié)節(jié)者、結(jié)節(jié)內(nèi)部因鈣化遮擋無法顯示者、結(jié)節(jié)周圍正常甲狀腺組織過少無法進(jìn)行圖像后處理比對者。患者均簽署知情同意書。

1.2 超聲造影方法 應(yīng)用飛利浦IU Elite診斷儀。采用L9-3探頭，頻率3～9 MHz，機(jī)械指數(shù)MI 0.08～0.12，總增益65%～75%?；颊卟扇⊙雠P位，頭部盡量后仰，充分暴露目標(biāo)結(jié)節(jié)檢查區(qū)域，叮囑患者不做吞咽動作。根據(jù)目標(biāo)結(jié)節(jié)所在觀察區(qū)域適當(dāng)調(diào)節(jié)圖像大小，將聚焦置于甲狀腺底部，增益調(diào)節(jié)至剛顯示氣管或組織間筋膜。確定最佳造影切面后盡量保持不變，轉(zhuǎn)換至超聲造影模式。超聲造影劑為聲諾維(SonoVue，意大利Bracco公司)。造影開始同時經(jīng)肘靜脈團(tuán)注造影劑混懸液約1.5 mL，隨后快速灌注5 mL生理鹽水沖管。注入完畢開始計時，完成整個造影過程后將圖像儲存以備后期分析。

1.3 影像學(xué)分析方法

1.3.1 造影征象記錄 由2名高年資的超聲醫(yī)師共同觀察動態(tài)圖像，記錄結(jié)節(jié)的超聲造影征象。①造影劑的灌注形式：結(jié)節(jié)開始增強(qiáng)至達(dá)峰過程中造影劑的流向，分為向心性、彌漫性；②結(jié)節(jié)增強(qiáng)形式：造影過程中造影劑的分布狀態(tài)，分為均勻增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、環(huán)狀增強(qiáng)、無增強(qiáng)；③結(jié)節(jié)增強(qiáng)后邊緣：達(dá)峰后結(jié)節(jié)與周圍正常甲狀腺組織的分界線，分為規(guī)則、不規(guī)則；④結(jié)節(jié)廓清范圍：造影劑消退過程中結(jié)節(jié)的大小，分為縮小、變大、無改變(與二維超聲下結(jié)節(jié)大小相比)。利用軟件進(jìn)行后處理，分別勾畫出病灶內(nèi)的感興趣區(qū)(ROI)及參照區(qū)(正常甲狀腺組織)。軟件自動生成造影TIC及各參數(shù)值，包括始增時間(自靜脈注入造影劑到灌注起始時間)、達(dá)峰時間(從靜脈注入造影劑到病灶達(dá)峰值的時間)、峰值強(qiáng)度(曲線頂端處的強(qiáng)度)。記錄上述參數(shù)，進(jìn)一步判斷結(jié)節(jié)，并與正常甲狀腺組織對比觀察如下指標(biāo)：①增強(qiáng)水平(達(dá)峰時結(jié)節(jié)與周圍甲狀腺組織的增強(qiáng)程度相比，分為低增強(qiáng)、等增強(qiáng)、高增強(qiáng))；②灌注時間(造影劑開始進(jìn)入結(jié)節(jié)的時間，分為早、晚、等)；③達(dá)峰/消退時間(造影劑到達(dá)峰值的時間/達(dá)峰后造影劑開始廓清的時間，分為早、晚、等)。

1.3.2 CEUS征象賦分標(biāo)準(zhǔn) 綜合造影征象及TIC總結(jié)結(jié)節(jié)的超聲造影特征，分析良惡性結(jié)節(jié)各項CEUS征象的差異，對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的CEUS征象進(jìn)行賦分，出現(xiàn)即為陽性，賦1分；不出現(xiàn)或不確定即為陰性，賦0分。每個結(jié)節(jié)CEUS征象評分為幾類征象評分的總和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以病理結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制有意義造影征象的受試者工作特征(ROC)曲線，比較CEUS征象評分與ACR TI-RADS分級評分對惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷價值；用多元線性回歸法進(jìn)一步分析有意義造影征象診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的價值；比較CEUS征象評分對不同大小結(jié)節(jié)的診斷效果。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 良惡性結(jié)節(jié)CEUS征象比較及CEUS征象評分規(guī)則 良惡性結(jié)節(jié)之間向心性增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、增強(qiáng)后邊緣不規(guī)則、廓清范圍改變、始增時間晚、低增強(qiáng)6個造影征象差異有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為這6個征象對診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)有意義。見圖1、表1。出現(xiàn)以下造影征象定義為陽性、計1分：向心性增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、結(jié)節(jié)內(nèi)部廓清范圍改變、結(jié)節(jié)增強(qiáng)后邊緣不規(guī)則、結(jié)節(jié)始增時間晚于甲狀腺實質(zhì)始增時間、結(jié)節(jié)峰值強(qiáng)度低于甲狀腺實質(zhì)。出現(xiàn)以下造影征象定義為陰性、計0分：彌漫性增強(qiáng)、環(huán)狀或均勻增強(qiáng)、增強(qiáng)后結(jié)節(jié)邊緣較規(guī)則或不確定、結(jié)節(jié)內(nèi)部廓清范圍不變、結(jié)節(jié)始增時間早于或等于甲狀腺實質(zhì)始增時間、結(jié)節(jié)峰值強(qiáng)度高于或等于甲狀腺實質(zhì)。

注：該例二維超聲提示TR5級結(jié)節(jié)，造影后呈向心性不均勻低增強(qiáng)，廓清范圍縮小。

圖1 甲狀腺乳頭狀癌CEUS影像

表1 良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)各項CEUS征象比較

2.2 CEUS征象評分、ACR TI-RADS分級評分診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的效能 CEUS征象評分的ROC曲線下面積(AUC)為0.998、95%CI0.993～1.000，大于ACR TI-RADS分級評分(AUC 0.855，95%CI0.721～0.990)，P<0.05。CEUS征象評分診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的最佳截斷值是3.5，ACR TI-RADS分級評分診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的最佳截斷值是6.5，見表2。

2.3 CEUS征象對惡性甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的影響 將6項CEUS征象納入多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，惡性甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的影響因素包括向心性增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、低增強(qiáng)、廓清范圍改變(P均<0.05)，其中不均勻增強(qiáng)的β絕對值最大，故認(rèn)為在判斷良惡性時不均勻增強(qiáng)這一特征的意義最大，其次是向心性增強(qiáng)、低增強(qiáng)，影響最小的是廓清范圍改變。見表3。

表2 CEUS征象評分、ACR TI-RADS分級評分診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的效能

表3 不同CEUS征象對惡性甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的影響

3 討論

CEUS在腹部臟器占位性病變性質(zhì)判斷及消融治療后評估中的應(yīng)用價值已得到公認(rèn)。多項研究表明，CEUS通過使用微泡造影劑評估腫瘤的新生血管，在診斷肝實質(zhì)良惡性病變中具有重要價值[7,8]。CEUS還可以更好地提供甲狀腺結(jié)節(jié)微血管灌注表現(xiàn)和動態(tài)增強(qiáng)模式，相關(guān)研究表明，CEUS在診斷甲狀腺結(jié)節(jié)方面具有很高的敏感度和特異度[9～14]。但是最近發(fā)布的關(guān)于CEUS非肝臟應(yīng)用指南[15]中并未包括甲狀腺，這表明甲狀腺CEUS有待進(jìn)一步研究[16]。由于沒有統(tǒng)一的定量或定性標(biāo)準(zhǔn)，仍需要進(jìn)一步的研究來探索CEUS鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)[16]。此外，近些年對甲狀腺結(jié)節(jié)超聲造影增強(qiáng)模式及數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，與定量評估相比，定性評估對鑒別良性和惡性結(jié)節(jié)具有更好的敏感度和特異度[17]。

本研究觀察了整個CEUS灌注過程中甲狀腺實性結(jié)節(jié)的不同增強(qiáng)模式，進(jìn)行定性并評估相應(yīng)的診斷效能，結(jié)果顯示，良惡性結(jié)節(jié)向心性增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、增強(qiáng)后邊緣不規(guī)則、廓清范圍改變、始增時間晚、低增強(qiáng)情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為這6個征象對診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)有意義。CEUS征象評分診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的AUC大于ACR TI-RADS分級評分，表明CEUS征象評分更有助于惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷。

本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的超聲造影灌注模式一般是以外周向中心填充為主，即向心性增強(qiáng)，這一造影征象符合甲狀腺癌新生血管的病理特點(diǎn)。良性結(jié)節(jié)一般表現(xiàn)為不具有方向性的彌漫性增強(qiáng)。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)造影增強(qiáng)模式一般以不均勻增強(qiáng)為主，診斷敏感度較高，不均勻強(qiáng)化診斷惡性的靈敏度為88.2%、特異度92.5%[18]。甲狀腺良性結(jié)節(jié)主要表現(xiàn)為均勻環(huán)狀增強(qiáng)，環(huán)狀強(qiáng)化診斷良性結(jié)節(jié)的靈敏度為83.0%、特異度為94.1%，其病理學(xué)基礎(chǔ)為良性結(jié)節(jié)周圍環(huán)狀血管包繞和周圍甲狀腺實質(zhì)受壓、富血供等表現(xiàn)。本研究中少數(shù)甲狀腺惡性結(jié)節(jié)表現(xiàn)為侵襲性生長壓迫周圍組織血管，再加上結(jié)節(jié)內(nèi)部液化壞死也可出現(xiàn)環(huán)狀增強(qiáng)，但多呈薄厚不均的不完整環(huán)狀增強(qiáng)，與Ma等[13]研究相一致。在甲狀腺惡性結(jié)節(jié)增強(qiáng)后邊緣和結(jié)節(jié)廓清范圍方面，大多數(shù)惡性結(jié)節(jié)造影后邊緣表現(xiàn)為不規(guī)則、模糊、廓清范圍較二維超聲下縮小或者擴(kuò)大。Yuan等[19]研究顯示，結(jié)節(jié)增強(qiáng)后邊界模糊、形態(tài)不規(guī)則提示惡性結(jié)節(jié)，是較好的診斷敏感指標(biāo)，與本研究相一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)甲狀腺結(jié)節(jié)直徑>0.5 cm時，造影過程可以被完整顯示，TIC也可完整勾畫，對診斷甲狀腺惡性結(jié)節(jié)是有價值的。而對于<0.5 cm的甲狀腺結(jié)節(jié)，就現(xiàn)有造影技術(shù)而言，造影過程中結(jié)節(jié)內(nèi)部血流灌注情況顯示不夠清晰，準(zhǔn)確分辨很困難，但會隨著設(shè)備、技術(shù)的進(jìn)步和造影劑的改良而得以改善。曾敏霞等[20]研究顯示，當(dāng)直徑≤1 cm時良惡性結(jié)節(jié)均呈彌漫性低或等增強(qiáng)，增強(qiáng)均勻，造影特征差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)論有待進(jìn)一步驗證。

對所有結(jié)節(jié)進(jìn)行CEUS后，本研究繪制了TIC，獲得始增時間、達(dá)峰時間、峰值強(qiáng)度、AUC等定量參數(shù)。與病灶周圍正常甲狀腺組織相比，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)多表現(xiàn)為始增時間較晚、達(dá)峰時間可快可慢、峰值強(qiáng)度較低、AUC較小，呈上升段遲緩、下降段出現(xiàn)再灌注小波峰的曲線特點(diǎn)。甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的始增時間晚于正常甲狀腺組織和良性結(jié)節(jié)，峰值強(qiáng)度也低于正常甲狀腺組織和良性結(jié)節(jié)，AUC小于正常甲狀腺組織和良性結(jié)節(jié)。

本研究雖然顯示出結(jié)節(jié)的達(dá)峰/消退時間對于診斷良惡性結(jié)節(jié)無統(tǒng)計學(xué)意義，但消退速度與消退曲線尚有一定的診斷意義。我們認(rèn)為TIC消退曲線形態(tài)對甲狀腺病灶的良惡性判斷具有更高的價值。觀察中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)在TIC中多表現(xiàn)為造影劑的快退，而良性結(jié)節(jié)常表現(xiàn)為慢退的特點(diǎn)，因此消退曲線對甲狀腺結(jié)節(jié)定性診斷的意義有待進(jìn)一步深入研究。

在多元線性回歸分析中，我們發(fā)現(xiàn)，向心性增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、低增強(qiáng)及廓清范圍改變是判斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的四個重要征象，其中向心性增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、低增強(qiáng)可作為主要征象，廓清范圍改變可作為次要征象。

總之，本研究認(rèn)為，CEUS征象評分對惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的診斷效能優(yōu)于常規(guī)二維超聲ACR TI-RADS分級評分；當(dāng)CEUS顯示向心性增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、增強(qiáng)后邊緣不規(guī)則、廓清范圍改變、始增時間晚、低增強(qiáng)提示惡性甲狀腺結(jié)節(jié)可能，其中向心性增強(qiáng)、不均勻增強(qiáng)、低增強(qiáng)可作為主要診斷征象。對于TR3、TR4結(jié)節(jié)和直徑≤1 cm的TR5結(jié)節(jié)可進(jìn)行CEUS，造影評分在3.5分以上者高度提示惡性結(jié)節(jié)。CEUS可作為常規(guī)超聲在微血流灌注方面的重要補(bǔ)充，在診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)方面有著重要意義，確切的診斷價值仍有待于更多的病例分析與多中心研究加以驗證。